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Dieses wissenschaftliche Dossier wurde vom Research-&-Development-Team von Vitaherb zusammengestellt und gibt einen Überblick über den aktuellen Stand der Wissenschaft zu Folsäure, Folat und 5-MTHF, basierend auf epidemiologischer Forschung, klinischen Interventionsstudien und wissenschaftlicher Literatur.
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Folat (Vitamin B11) spielt eine essenzielle Rolle bei der DNA-Synthese, der Zellteilung und Methylierungsprozessen. Während der frühen Schwangerschaft ist ein ausreichender mütterlicher Folatstatus von besonderer Bedeutung, da ein unzureichender Folatstatus mit einem erhöhten Risiko für Neuralrohrdefekte (NRD) verbunden ist, darunter Spina bifida. Aus diesem Grund empfehlen Gesundheitsbehörden weltweit Frauen mit Kinderwunsch, vor und während der frühen Schwangerschaft täglich ein Folsäurepräparat einzunehmen, um rechtzeitig einen ausreichenden mütterlichen Folatstatus aufzubauen.
Dieses Dossier untersucht den wissenschaftlichen Zusammenhang zwischen Folatstatus, Neuralrohrdefekten und verschiedenen Formen der Folsupplementierung, mit besonderem Fokus auf synthetische Folsäure und 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF). Dabei wurden epidemiologische Studien, Interventionsstudien und Bewertungen unter anderem der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und der European Food Safety Authority (EFSA) analysiert.
Die verfügbaren Daten zeigen, dass der mütterliche Folatstatus für die Prävention von Neuralrohrdefekten zentral ist. Epidemiologische Studien zeigen einen konsistenten Zusammenhang zwischen höheren RBC-Folatwerten und einem geringeren Risiko für Neuralrohrdefekte. Auf dieser Grundlage verwendet die WHO für Frauen im reproduktiven Alter einen RBC-Folatwert von mindestens 906 nmol/L als Mindest-Richtwert, um das Risiko für Neuralrohrdefekte zu senken. Die epidemiologischen Modelle, auf denen dieser Richtwert basiert, zeigen, dass das Risiko für Neuralrohrdefekte auch oberhalb dieses Werts weiter abnimmt, je höher der RBC-Folatstatus ist. Die EFSA kommt zudem zu dem Schluss, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen der Erhöhung des mütterlichen Folatstatus durch supplementäres Folat und einem verminderten Risiko für Neuralrohrdefekte besteht.
Die Interventionsstudien, auf denen die heutigen Empfehlungen zur Schwangerschaftssupplementierung beruhen, wurden größtenteils mit synthetischer Folsäure durchgeführt. Die physiologische Wirkung von Folsäure beruht auf der Umwandlung zu 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF), der biologisch aktiven Folatform, die im Körper zirkuliert und wirkt. 5-MTHF liefert diese aktive Folatform direkt und ist im Gegensatz zu Folsäure nicht von vorhergehenden enzymatischen Umwandlungsschritten abhängig. Forschungsdaten zeigen, dass die Geschwindigkeit, mit der ein ausreichender Folatstatus aufgebaut wird, zwischen Individuen variieren kann. Bei Frauen mit einer häufig vorkommenden MTHFR-Variante wurde der WHO-Richtwert von mindestens 906 nmol/L bei täglicher Supplementierung mit 400 Mikrogramm Folsäure im Durchschnitt erst nach sechs Monaten überschritten, während Frauen ohne diese Variante diesen Wert im Durchschnitt bereits nach drei Monaten erreichten.
Klinische und pharmakokinetische Studien zeigen, dass 5-MTHF eine sichere und wirksame Folatquelle zur Erhöhung des Folatstatus ist. Direkte klinische Vergleiche zeigen, dass eine tägliche Supplementierung mit 5-MTHF bei vergleichbaren Dosierungen zu höheren RBC-Folatwerten führt als Folsäure. Die erreichten RBC-Folatwerte lagen dabei bei etwa 1400-1450 nmol/L, ein Niveau, das innerhalb des WHO/Crider-Rahmens der niedrigsten modellierten Risikoschätzung für Neuralrohrdefekte entspricht.
Zusammenfassend zeigt dieses Dossier, dass die Prävention von Neuralrohrdefekten in erster Linie mit dem Erreichen eines ausreichenden mütterlichen Folatstatus zusammenhängt. In diesem Rahmen stellt 5-MTHF eine sichere und wirksame Folatform dar, die direkt die biologisch aktive Folatform liefert, auf der die physiologische Wirkung von Folat beruht. In direkten klinischen Vergleichen führte 5-MTHF bei vergleichbaren Dosierungen zu höheren RBC-Folatwerten als Folsäure. Durchschnittliche RBC-Folatwerte von etwa 1400-1450 nmol/L entsprechen innerhalb des WHO/Crider-Rahmens der niedrigsten modellierten Risikoschätzung für Neuralrohrdefekte. Die direkte Verfügbarkeit als aktive Folatform, die höheren RBC-Folatwerte und die Unabhängigkeit von vorhergehenden enzymatischen Umwandlungsschritten, einschließlich der Umwandlung über das MTHFR-Enzym, bilden gemeinsam die wissenschaftliche Grundlage für 5-MTHF als Folatquelle in der Supplementierung.
Folat, auch bekannt als Vitamin B11, ist ein essenzieller Nährstoff, der an DNA-Synthese, Zellteilung, Methylierungsprozessen und der Bildung roter Blutkörperchen beteiligt ist. Während der frühen Schwangerschaft ist ein ausreichender mütterlicher Folatstatus von besonderer Bedeutung, da sich das Neuralrohr des Embryos bereits in den ersten Wochen nach der Konzeption schließt. Ein niedriger Folatstatus der Mutter erhöht das Risiko für Neuralrohrdefekte wie Spina bifida.
Aus diesem Grund empfehlen Gesundheitsbehörden weltweit Frauen mit Kinderwunsch seit Jahrzehnten, vor und während der frühen Schwangerschaft täglich ein Präparat mit Folsäure einzunehmen. Diese Empfehlung gehört zu den erfolgreichsten präventiven Maßnahmen in der Ernährungswissenschaft. Ziel der Supplementierung ist der rechtzeitige Aufbau eines ausreichenden mütterlichen Folatstatus. Epidemiologische Studien zeigen, dass das Risiko für Neuralrohrdefekte mit steigendem RBC-Folatstatus abnimmt. Auf dieser Grundlage verwendet die Weltgesundheitsorganisation (WHO) für Frauen im reproduktiven Alter einen RBC-Folatwert von mindestens 906 nmol/L als Mindest-Richtwert. Epidemiologische Modelle zeigen, dass das Risiko auch oberhalb dieses Werts weiter abnimmt, je höher der Folatstatus ist. Die European Food Safety Authority (EFSA) kommt zudem zu dem Schluss, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen der Erhöhung des mütterlichen Folatstatus durch supplementäres Folat und einem verminderten Risiko für Neuralrohrdefekte besteht.
Obwohl über die Bedeutung der Folsäuresupplementierung rund um die Schwangerschaft Konsens besteht, hat sich die Wissenschaft seit der Einführung dieser Empfehlungen weiterentwickelt. Das Wissen über den Folatstoffwechsel, die Bioverfügbarkeit verschiedener Folatformen und die genetische Variation im Folatstoffwechsel ist erheblich gewachsen. Forschungsdaten zeigen, dass die Geschwindigkeit, mit der ein ausreichender mütterlicher Folatstatus aufgebaut wird, zwischen Individuen variieren kann. In der Studie von Crider et al. wurde der WHO-Richtwert von mindestens 906 nmol/L bei Frauen mit einer häufig vorkommenden MTHFR-Variante nach täglicher Supplementierung mit 400 Mikrogramm Folsäure im Durchschnitt erst nach sechs Monaten überschritten, während Frauen ohne diese Variante diesen Wert im Durchschnitt bereits nach drei Monaten erreichten. Diese Erkenntnisse haben zu einer stärkeren Aufmerksamkeit für die Unterschiede in den Wegen geführt, über die verschiedene Folatformen zum Aufbau des mütterlichen Folatstatus beitragen.
Folsäure ist eine synthetische, stabile Form von Folat, die breit in Nahrungsergänzungsmitteln und angereicherten Lebensmitteln eingesetzt wird. Im Körper selbst ist Folsäure jedoch nicht biologisch aktiv. Nach der Aufnahme muss Folsäure zunächst über mehrere enzymatische Schritte umgewandelt werden, bevor sie zum aktiven Folatpool beitragen kann. Letztlich beruht die physiologische Wirkung von Folsäure auf der Verfügbarkeit von 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF), der wichtigsten biologisch aktiven Folatform im Kreislauf.
In den vergangenen Jahren sind stabilisierte Formen von 5-MTHF für den Einsatz in Nahrungsergänzungsmitteln verfügbar geworden. Diese Verbindungen, darunter Calcium-L-Methylfolat und L-Methylfolat-Glucosamin, liefern direkt die biologisch aktive Folatform. Klinische Studien zeigen, dass 5-MTHF bei vergleichbaren Dosierungen höhere RBC-Folatwerte erreichen kann als Folsäure. In Interventionsstudien wurden durchschnittliche RBC-Folatwerte von etwa 1400-1450 nmol/L erreicht, ein Niveau, das innerhalb des WHO/Crider-Rahmens der niedrigsten modellierten Risikoschätzung für Neuralrohrdefekte entspricht. Außerdem ist 5-MTHF nicht von vorhergehenden enzymatischen Umwandlungsschritten abhängig, einschließlich der Umwandlung über das MTHFR-Enzym.
Die zentrale Frage in diesem Dossier lautet daher nicht, ob Frauen rund um die Schwangerschaft zusätzliches Folat benötigen – darüber besteht wissenschaftlicher Konsens. Die Frage ist, wie verschiedene Folatformen zum Erreichen eines ausreichenden mütterlichen Folatstatus beitragen und welche Bedeutung Unterschiede in der metabolischen Verarbeitung, Bioverfügbarkeit und Folatantwort im Rahmen der Prävention von Neuralrohrdefekten haben.
Dieses Dossier behandelt zunächst Neuralrohrdefekte und die Rolle des mütterlichen Folatstatus. Anschließend wird der physiologische und regulatorische Rahmen von Folat beschrieben. Danach werden natürliche Folate, Folsäure und 5-MTHF einzeln besprochen, einschließlich ihrer metabolischen Verarbeitung, Bioverfügbarkeit, Wirksamkeit und Sicherheit. Abschließend wird die klinische Relevanz von 5-MTHF als biologisch aktive Folatform im Licht der aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisse erläutert.
Für diese Analyse werden epidemiologische Studien, klinische Interventionsstudien und die wichtigsten Bewertungen unter anderem der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und der European Food Safety Authority (EFSA) herangezogen. Ziel ist es, natürliche Folate, Folsäure und 5-MTHF nicht als getrennte oder konkurrierende Begriffe zu betrachten, sondern als verschiedene Formen innerhalb eines physiologischen Systems, in dem letztlich das Erreichen eines ausreichenden mütterlichen Folatstatus im Mittelpunkt steht.
Neuralrohrdefekte (NRD) sind schwere angeborene Fehlbildungen, die in den ersten Schwangerschaftswochen entstehen, oft noch bevor eine Frau weiß, dass sie schwanger ist. Bei diesen Fehlbildungen schließt sich das Neuralrohr – die Struktur, aus der später Gehirn und Rückenmark entstehen – nicht vollständig. Dies kann zu Anomalien wie Spina bifida (offener Rücken) oder Anenzephalie (teilweises Fehlen des Gehirns) führen.1
Die Ursache von Neuralrohrdefekten ist multifaktoriell. Genetische Veranlagung spielt eine Rolle, aber auch Umweltfaktoren wie Ernährung, Medikamenteneinnahme, Diabetes und der Folatstatus der Mutter können zum Risiko beitragen. Der Verschluss des Neuralrohrs findet bereits etwa am 21.-28. Tag nach der Befruchtung statt. Neuralrohrdefekte gehören zu den am besten untersuchten Beispielen für Erkrankungen, bei denen genetische Veranlagung und Umweltfaktoren gemeinsam das Risiko bestimmen. Auch wenn die genaue Ursache von Fall zu Fall variieren kann, gilt ein unzureichender mütterlicher Folatstatus als einer der wichtigsten beeinflussbaren Risikofaktoren.2 Ein niedriger Folatstatus der Mutter erhöht damit das Risiko für einen Neuralrohrdefekt wie Spina bifida beim sich entwickelnden Fötus.
Ein guter Folatstatus bedeutet, dass die Menge an Folat im Körper hoch genug ist, damit die Prozesse, an denen Folat beteiligt ist, wie DNA-Synthese, Zellteilung und Methylierung, ordnungsgemäß ablaufen können. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfiehlt in ihrer Leitlinie Optimal Serum and Red Blood Cell Folate Concentrations in Women of Reproductive Age for Prevention of Neural Tube Defects, den Folatstatus über Folatkonzentrationen in roten Blutkörperchen (RBC-Folat) zu beurteilen, auch als Red Blood Cell folate (RBC-Folat) bezeichnet. Diese Messgröße spiegelt den langfristigen Folatstatus im Körper am zuverlässigsten wider.3
Nach WHO-Angaben ist RBC-Folat aussagekräftiger als Serumfolat. Während Serumfolat stark durch die jüngste Nahrungsaufnahme oder Supplementeinnahme schwanken kann, spiegelt RBC-Folat den durchschnittlichen Folatstatus über einen längeren Zeitraum von etwa vier Monaten wider, entsprechend der Lebensdauer roter Blutkörperchen.3
Abbildung 1. Warum verwendet die WHO RBC-Folat als Maß für den Folatstatus? Rote Blutkörperchen nehmen Folat während ihrer Bildung auf und behalten es während ihrer gesamten Lebensdauer von etwa 120 Tagen. Dadurch gibt RBC-Folat ein zuverlässiges Bild des durchschnittlichen Folatstatus über mehrere Monate. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) verwendet RBC-Folat daher als wichtigsten Biomarker zur Bewertung des Risikos für Neuralrohrdefekte. Quelle: WHO. (2015). Optimal Serum and Red Blood Cell Folate Concentrations in Women of Reproductive Age for Prevention of Neural Tube Defects.
Auf Grundlage epidemiologischer Forschung und Modellierung empfiehlt die WHO für Frauen im reproduktiven Alter einen RBC-Folatwert von mindestens 400 ng/mL (906 nmol/L). Dieser Wert gilt als internationaler Richtwert für einen ausreichenden Folatstatus im Rahmen der Prävention von Neuralrohrdefekten. Die epidemiologischen Modelle, auf denen dieser Richtwert basiert, zeigen, dass das geschätzte Risiko für Neuralrohrdefekte mit steigendem RBC-Folatstatus abnimmt, auch oberhalb von 906 nmol/L.3
Abbildung 2. Zusammenhang zwischen RBC-Folatstatus und dem geschätzten Risiko für Neuralrohrdefekte gemäß dem Modell von Crider et al. (2014), auf dem die WHO-Leitlinie für den Folatstatus bei Frauen im reproduktiven Alter basiert. Die Abbildung zeigt, dass das geschätzte Risiko für Neuralrohrdefekte mit steigender RBC-Folatkonzentration abnimmt. Die WHO empfiehlt einen RBC-Folatwert von mindestens 906 nmol/L (400 ng/mL) als Richtwert für einen ausreichenden Folatstatus. Innerhalb des Crider-Modells sinkt das geschätzte Risiko auch oberhalb dieses Richtwerts bei höheren RBC-Folatwerten weiter und ein Wert um 1400 nmol/L entspricht der niedrigsten modellierten Risikoschätzung für Neuralrohrdefekte. Quelle: Crider et al. (2014). Population red blood cell folate concentrations for prevention of neural tube defects: Bayesian model.
Die Leitlinie betont außerdem, dass ein zu niedriger Folatstatus ein wichtiger Risikofaktor für Neuralrohrdefekte ist, die bereits in den ersten vier Schwangerschaftswochen entstehen. Da Frauen in dieser Phase oft noch nicht wissen, dass sie schwanger sind, ist es entscheidend, dass der Folatstatus bereits vor der Befruchtung ausreichend ist. Ein ausreichender RBC-Folatstatus bildet daher die Grundlage für eine wirksame Prävention von Neuralrohrdefekten. Da sich das Neuralrohr bereits in den ersten Wochen nach der Konzeption schließt, ist es wichtig, dass dieser Folatstatus idealerweise schon vor der Befruchtung vorhanden ist.3
Die Vorbeugung von Neuralrohrdefekten konzentriert sich im Kern auf die Verbesserung des mütterlichen Folatstatus vor und während der frühen Schwangerschaft. Internationale Daten zeigen, dass eine höhere Folataufnahme – durch Supplemente, folatreiche Ernährung oder in einigen Ländern durch die Anreicherung von Grundnahrungsmitteln – zu höheren RBC-Folatwerten und damit zu einem geringeren Risiko für Neuralrohrdefekte führt.3
Die verfügbaren wissenschaftlichen Daten zeigen, dass der schützende Effekt nicht an eine bestimmte Folatform gebunden ist, sondern an das rechtzeitige Erreichen eines ausreichenden mütterlichen Folatstatus. Die WHO empfiehlt hierfür für Frauen im reproduktiven Alter einen RBC-Folatwert von mindestens 906 nmol/L (400 ng/mL). Epidemiologische Modelle zeigen, dass das geschätzte Risiko für Neuralrohrdefekte auch oberhalb dieses Richtwerts weiter abnimmt, je höher der RBC-Folatstatus ist.3
Supplementierung gilt als wirksame Strategie zur Erhöhung des Folatstatus, da damit ein vorhersehbarer und reproduzierbarer Anstieg der Folataufnahme erreicht werden kann. Die Höhe des letztlich erreichten Folatstatus wird dabei von mehreren Faktoren beeinflusst, darunter die Dauer der Supplementierung und die Form, in der Folat angeboten wird. Da sich das Neuralrohr bereits etwa am 21. bis 28. Tag nach der Befruchtung schließt, empfehlen Gesundheitsbehörden weltweit, den Folatstatus bereits vor der Konzeption zu optimieren.3
Der WHO-Richtwert von 906 nmol/L basiert auf epidemiologischen Studien, in denen der mütterliche RBC-Folatstatus mit dem Risiko für Neuralrohrdefekte in Beziehung gesetzt wurde. Diese Untersuchungen zeigten, dass das Risiko für Neuralrohrdefekte mit steigendem RBC-Folatstatus abnimmt, und bildeten damit eine wichtige wissenschaftliche Grundlage für die aktuelle WHO-Leitlinie zu einem ausreichenden Folatstatus bei Frauen im reproduktiven Alter.
Bereits vor der Entwicklung formaler Risikomodelle wiesen Beobachtungsstudien auf einen Zusammenhang zwischen mütterlichem Folatstatus und dem Risiko für Neuralrohrdefekte hin. In einer prospektiven Studie von Kirke et al. (1993) wurden Blutproben von mehr als 56.000 schwangeren Frauen entnommen. Anschließend wurden die Folatwerte zwischen Frauen mit einer Schwangerschaft mit Neuralrohrdefekt und Frauen mit einer nicht betroffenen Schwangerschaft verglichen. Frauen mit einer Schwangerschaft mit Neuralrohrdefekt wiesen signifikant niedrigere Plasmafolat- und RBC-Folatwerte auf als Frauen mit einer nicht betroffenen Schwangerschaft.4
Dieser Befund zeigte, dass Frauen mit einer Schwangerschaft mit Neuralrohrdefekt im Durchschnitt einen niedrigeren Folatstatus hatten als Frauen mit einer nicht betroffenen Schwangerschaft. Damit verlagerte sich der Fokus von der Folataufnahme auf den zugrunde liegenden biologischen Faktor, der mit dem Risiko zusammenhängt: den mütterlichen Folatstatus.
Abbildung 3. Folatstatus bei Frauen mit und ohne Schwangerschaft mit Neuralrohrdefekt nach Kirke et al. Sowohl Plasmafolat als auch RBC-Folat waren bei Frauen mit einer Schwangerschaft mit Neuralrohrdefekt niedriger als bei den Kontrollen. Die Studie zeigte, dass Unterschiede im mütterlichen Folatstatus mit Unterschieden im Risiko für Neuralrohrdefekte zusammenhängen, und bildete damit eine wichtige wissenschaftliche Grundlage für die spätere Verwendung von RBC-Folat als Biomarker zur Prävention von Neuralrohrdefekten. Quelle: Kirke et al. (1993). Maternal plasma folate and vitamin B12 are independent risk factors for neural tube defects.
Eine der wichtigsten Untersuchungen zum Zusammenhang zwischen Folatstatus und Neuralrohrdefekten wurde von Daly et al. (1995) durchgeführt. In dieser Fall-Kontroll-Studie wurden Blutproben von Frauen mit einer durch einen Neuralrohrdefekt komplizierten Schwangerschaft und von Frauen mit einer nicht betroffenen Schwangerschaft analysiert. Die Forschenden bestimmten sowohl Serumfolat als auch RBC-Folat und untersuchten, wie diese Biomarker mit dem Risiko für Neuralrohrdefekte zusammenhängen.5
Die Studie zeigte, dass das Risiko für Neuralrohrdefekte stark mit dem mütterlichen RBC-Folatstatus zusammenhing. Je höher der RBC-Folatwert war, desto weiter nahm das Risiko für Neuralrohrdefekte ab. Dieser Zusammenhang wurde über den gesamten Bereich der gemessenen Folatwerte beobachtet und folgte einer klaren Dosis-Wirkungs-Beziehung.
Abbildung 4. Zusammenhang zwischen mütterlichem RBC-Folatstatus und dem Risiko für Neuralrohrdefekte nach Daly et al. Mit steigendem RBC-Folatwert nimmt das Risiko für Neuralrohrdefekte schrittweise ab. In dieser Studie wurde das niedrigste berichtete Risiko bei Frauen mit einem RBC-Folatwert von ≥906 nmol/L beobachtet. Dieser Grenzwert diente später als Grundlage für den WHO-Richtwert, in dem ≥906 nmol/L als Populationsschwelle für einen mit geringerem Risiko für Neuralrohrdefekte bei Frauen im reproduktiven Alter verbundenen Folatstatus verwendet wird. Quelle: Daly et al. (1995). Folate levels and neural tube defects.
Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass das Risiko für Neuralrohrdefekte in einer kontinuierlichen Dosis-Wirkungs-Beziehung mit dem RBC-Folatstatus zusammenhing. Dabei wurde ein mehr als achtfacher Unterschied im Risiko zwischen Frauen mit den niedrigsten und höchsten RBC-Folatwerten beobachtet. Dieser Befund war von großer Bedeutung, da hier erstmals eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen mütterlichen RBC-Folatwerten und dem Risiko für Neuralrohrdefekte beschrieben wurde. Damit wurde der Folatstatus selbst zu einem zentralen Thema in der Forschung zur Prävention von Neuralrohrdefekten.
Die Ergebnisse von Daly et al. bildeten später einen wichtigen Baustein für die Modellierung, auf der die WHO-Leitlinie für den RBC-Folatstatus bei Frauen im reproduktiven Alter basiert. Die Studie unterstützt damit, dass der mütterliche Folatstatus ein zentraler Bestimmungsfaktor für das Risiko von Neuralrohrdefekten ist und dass höhere RBC-Folatwerte mit einem geringeren Risiko für diese Erkrankungen einhergehen.
Während frühere Studien zeigten, dass ein höherer mütterlicher Folatstatus mit einem geringeren Risiko für Neuralrohrdefekte verbunden ist, nutzten Crider et al. (2014) Daten aus mehreren Bevölkerungsstudien, um diesen Zusammenhang weiter zu quantifizieren. Mithilfe eines bayesianischen Modells untersuchten die Autoren, wie Veränderungen der RBC-Folatkonzentrationen mit dem Risiko für Neuralrohrdefekte auf Bevölkerungsebene zusammenhängen.6
Die Ergebnisse zeigten, dass das geschätzte Risiko für Neuralrohrdefekte mit steigendem RBC-Folatstatus schrittweise abnimmt. Das höchste geschätzte Risiko wurde beim niedrigsten untersuchten RBC-Folatwert von 340 nmol/L gefunden, während das Risiko über den gesamten Bereich der untersuchten RBC-Folatkonzentrationen hinweg progressiv sank. Auch oberhalb des späteren WHO-Richtwerts von 906 nmol/L nahm die modellierte Risikoschätzung bei höheren RBC-Folatwerten weiter ab.
Abbildung 5. Zusammenhang zwischen mütterlichem RBC-Folatstatus und dem geschätzten Risiko für Neuralrohrdefekte nach dem bayesianischen Modell von Crider et al. Die Tabelle zeigt, dass das geschätzte Risiko für Neuralrohrdefekte mit steigendem RBC-Folatstatus abnimmt. Die WHO empfiehlt auf Grundlage dieses Zusammenhangs einen RBC-Folatwert von ≥906 nmol/L für Frauen im reproduktiven Alter. Gleichzeitig zeigt das Modell, dass höhere RBC-Folatwerte mit weiteren Abnahmen der geschätzten Risikoschätzung verbunden sind, wobei um 1400 nmol/L die niedrigste modellierte Risikoschätzung erreicht wird. Dieser Befund unterstützt die Verwendung von RBC-Folat als Biomarker zur Bewertung des Zusammenhangs zwischen mütterlichem Folatstatus und dem Risiko für Neuralrohrdefekte. Quelle: Crider et al. (2014). Population red blood cell folate concentrations for prevention of neural tube defects: Bayesian model.
Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass RBC-Folat ein geeigneter Biomarker ist, um das Risiko für Neuralrohrdefekte innerhalb von Populationen vorherzusagen. Dabei zeigte sich, dass sich das Risiko nicht abrupt an einem bestimmten Grenzwert ändert, sondern mit steigendem Folatstatus allmählich abnimmt.
Diese Ergebnisse bildeten eine wichtige wissenschaftliche Grundlage für die WHO-Leitlinie für Frauen im reproduktiven Alter. Die WHO empfiehlt einen RBC-Folatwert von mindestens 906 nmol/L als Richtwert für einen ausreichenden Folatstatus. Dieser Richtwert basiert auf dem beobachteten Zusammenhang zwischen mütterlichem RBC-Folatstatus und dem Risiko für Neuralrohrdefekte.
Die Studien von Kirke et al., Daly et al. und Crider et al. zeigen gemeinsam, dass das Risiko für Neuralrohrdefekte eng mit dem mütterlichen Folatstatus zusammenhängt. Während Kirke zeigte, dass Frauen mit einer Schwangerschaft mit Neuralrohrdefekt im Durchschnitt niedrigere Folatwerte hatten als Kontrollen, beschrieb Daly eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen RBC-Folatstatus und Risiko für Neuralrohrdefekte. Crider nutzte diesen Zusammenhang anschließend, um das Risiko bei verschiedenen RBC-Folatwerten auf Bevölkerungsebene zu modellieren. Zusammen bilden diese Studien die wissenschaftliche Grundlage für die WHO-Empfehlung von ≥906 nmol/L RBC-Folat bei Frauen im reproduktiven Alter.
Gemeinsam zeigen diese Untersuchungen, dass der mütterliche Folatstatus ein entscheidender Faktor für das Risiko für Neuralrohrdefekte ist. Der WHO-Richtwert von ≥906 nmol/L RBC-Folat basiert auf diesem konsistenten Zusammenhang zwischen Folatstatus und dem Risiko für Neuralrohrdefekte. Gleichzeitig zeigen die epidemiologischen Modelle, auf denen dieser Richtwert basiert, dass das geschätzte Risiko auch oberhalb dieses Werts weiter abnimmt, je höher der RBC-Folatstatus ist.
Folat, auch bekannt als Vitamin B11, ist ein wasserlösliches B-Vitamin, das in verschiedenen natürlichen und synthetischen Formen vorkommt. Im Körper wirken Folatverbindungen als Coenzyme innerhalb des sogenannten Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsels, einem Netzwerk biochemischer Reaktionen, das für die Übertragung von Ein-Kohlenstoff-Gruppen essenziell ist.
Über diese Prozesse spielt Folat eine zentrale Rolle bei DNA-Synthese, Zellteilung, Aminosäurestoffwechsel und Methylierungsreaktionen.4 Damit ist Folat unverzichtbar für Wachstum, Entwicklung und die Aufrechterhaltung normaler physiologischer Funktionen während des gesamten Lebens.
Der Folatbedarf ist besonders hoch in Phasen, in denen eine schnelle Zellteilung stattfindet, etwa während der embryonalen Entwicklung, der Kindheit und der Schwangerschaft. Während der frühen Schwangerschaft ist ein ausreichender Folatstatus von besonderer Bedeutung, da sich das Neuralrohr des Embryos bereits in den ersten Wochen nach der Konzeption schließt. Wie in Kapitel 1 erläutert, hängt ein höherer mütterlicher Folatstatus mit einem geringeren Risiko für Neuralrohrdefekte, einschließlich Spina bifida (offener Rücken), zusammen.3
Aufgrund dieser grundlegenden Rolle in Wachstum, Entwicklung und dem Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel gehört Folat zu den am intensivsten untersuchten Vitaminen in der Ernährungswissenschaft. Die physiologischen Funktionen von Folat bilden zugleich die Grundlage für die in Europa zugelassenen Gesundheitsangaben zu Folat und für die Empfehlungen zur Supplementierung bei Frauen mit Kinderwunsch.
Folat kommt natürlicherweise in einer Vielzahl von Lebensmitteln vor. In der Nahrung liegt Folat vor allem in natürlichen Folatformen vor, die häufig an mehrere Glutamatgruppen gebunden sind (Polyglutamate). Diese Verbindungen sind relativ empfindlich gegenüber Wärme, Licht und Sauerstoff, sodass bei Lagerung, Zubereitung und Erhitzung ein Teil des enthaltenen Folats verloren gehen kann.
Wichtige Nahrungsquellen für Folat sind:
Obwohl eine gesunde Ernährung einen wichtigen Beitrag zur täglichen Folataufnahme leistet, zeigt die Forschung, dass es für viele Frauen schwierig ist, allein über die Ernährung den mütterlichen Folatstatus zu erreichen, der in epidemiologischen Studien mit einem niedrigen Risiko für Neuralrohrdefekte in Verbindung gebracht wird. Das hängt unter anderem mit den variablen Folatgehalten von Lebensmitteln, Verlusten bei der Zubereitung und der geringeren Bioverfügbarkeit natürlicher Folate im Vergleich zu manchen Supplementformen zusammen.7
Für Erwachsene gilt eine empfohlene tägliche Zufuhr von 300 Mikrogramm Folat-Äquivalenten pro Tag. Während der Schwangerschaft steigt der Folatbedarf aufgrund des schnellen Wachstums und der Entwicklung mütterlicher und fetaler Gewebe an. Aus diesem Grund empfehlen Gesundheitsbehörden Frauen mit Kinderwunsch, zusätzlich 400 Mikrogramm Folsäure pro Tag ab mindestens vier Wochen vor der Konzeption bis einschließlich der ersten zehn Schwangerschaftswochen einzunehmen.8
Folat spielt eine Schlüsselrolle in verschiedenen biologischen Prozessen, die für Wachstum, Entwicklung und die Aufrechterhaltung normaler Körperfunktionen essenziell sind.
Abbildung 6. Die drei wichtigsten physiologischen Funktionen von Folat. Folat unterstützt DNA-Synthese, Methylierungsreaktionen und die Bildung roter Blutkörperchen. Diese Prozesse sind für Wachstum, Entwicklung und normale Zellfunktion essenziell und bilden die biologische Grundlage für die Bedeutung eines ausreichenden mütterlichen Folatstatus während der Schwangerschaft. Quelle: EFSA Journal. (2009), 1213. & EFSA Journal (2010), 1760.
Diese Funktionen erklären, warum Folat einen zentralen Platz in der reproduktiven und pränatalen Ernährungswissenschaft einnimmt. Während der frühen Schwangerschaft finden in sehr kurzer Zeit umfangreiche Prozesse der Zellteilung, DNA-Synthese und Gewebebildung statt. Ein ausreichender Folatstatus ist daher für eine normale embryonale Entwicklung wesentlich. Wie in Kapitel 1 erläutert, steht der mütterliche Folatstatus in engem Zusammenhang mit dem Risiko für Neuralrohrdefekte. Die biologischen Funktionen von Folat bilden damit die physiologische Grundlage für die internationalen Empfehlungen zur Supplementierung bei Frauen mit Kinderwunsch.
Im wissenschaftlichen und regulatorischen Kontext bezeichnet der Begriff Folat eine Gruppe von Verbindungen, die im Körper dieselbe Vitaminfunktion erfüllen und zum Folatstatus beitragen. Zu dieser Gruppe gehören sowohl natürlich vorkommende Folate aus der Nahrung als auch synthetische und stabilisierte Formen, die in Nahrungsergänzungsmitteln und angereicherten Lebensmitteln verwendet werden.
Folsäure (Pteroylmonoglutaminsäure) ist die bekannteste synthetische Folatform. Aufgrund ihrer hohen Stabilität wird Folsäure seit Jahrzehnten in Supplementen und zur Lebensmittelanreicherung eingesetzt. Im Gegensatz zu den meisten natürlichen Folatformen wird Folsäure nicht als 5-MTHF aufgenommen. Nach der Absorption muss sie zunächst über mehrere enzymatische Schritte umgewandelt werden, bevor sie als biologisch aktives Folat verfügbar ist.
Neben Folsäure sind inzwischen auch stabilisierte Formen von 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF) für die Verwendung in Nahrungsergänzungsmitteln und Lebensmitteln zugelassen. Im Rahmen der europäischen Regulierung gehören unter anderem die folgenden Folatformen zu den zulässigen Folatquellen:
Diese Verbindungen sind in Anhang II der Richtlinie 2002/46/EG und Anhang II der Verordnung (EG) Nr. 1925/2006 aufgeführt und werden von den europäischen Behörden als geeignete Folatquellen anerkannt.
Dieser regulatorische Rahmen spiegelt ein wichtiges wissenschaftliches Grundprinzip wider: Verschiedene zugelassene Folatformen können dem Körper als Folatquelle dienen. Die Bewertung dieser Verbindungen konzentriert sich auf Aspekte wie Sicherheit, Bioverfügbarkeit und ihren Beitrag zum Folatstatus. Dieses Grundprinzip bildet auch die Basis für die Bewertung folatbezogener Gesundheitsangaben durch die European Food Safety Authority (EFSA).
Während in den vorangegangenen Abschnitten die biologischen Funktionen von Folat beschrieben wurden, zeigt die Bewertung von Gesundheitsangaben durch die European Food Safety Authority (EFSA), dass sich diese Funktionen auf ein breites physiologisches Wirkungsspektrum übertragen. Im Rahmen von Artikel 13(1) der Verordnung (EG) Nr. 1924/2006 hat die EFSA für Folat mehrere Gesundheitsangaben wissenschaftlich belegt und genehmigt.9,10
Zu diesen zugelassenen Angaben gehört unter anderem der Beitrag von Folat zu:
Diese breite Palette an Funktionen zeigt, dass Folat an verschiedenen physiologischen Prozessen beteiligt ist, die für Wachstum, Entwicklung und die Aufrechterhaltung eines normalen Gesundheitszustands wesentlich sind.
Im europäischen Bewertungsrahmen beziehen sich diese Gesundheitsangaben auf Folat als Nährstoffkategorie. Die anerkannten physiologischen Funktionen beziehen sich daher sowohl auf natürlich vorkommende Folate aus Lebensmitteln als auch auf zugelassene Folatformen, die in Nahrungsergänzungsmitteln und angereicherten Lebensmitteln verwendet werden.
Aus dieser Perspektive kann der Folatstatus, üblicherweise als RBC-Folat ausgedrückt, als Biomarker für die langfristige Verfügbarkeit von Folat im Körper betrachtet werden. Ein ausreichender Folatstatus unterstützt die verschiedenen folatabhängigen Prozesse, die von der EFSA bewertet und anerkannt wurden.
Dieser breitere physiologische Kontext unterstreicht, dass die Bedeutung von Folat nicht auf ein einzelnes gesundheitliches Ergebnis beschränkt ist, sondern ein breites Spektrum biologischer Funktionen betrifft. Dieses Grundprinzip bildet zugleich die Basis für die wissenschaftliche Bewertung verschiedener Folatformen im europäischen Regulierungsrahmen.
Die Bewertung gesundheitlicher Wirkungen von Nährstoffen erfolgt im Rahmen ihrer Rolle in der menschlichen Physiologie. Nährstoffe sind natürlicher Bestandteil des Körpers und entfalten ihre Wirkung über bestehende Stoffwechselwege. Bei der Bewertung von Gesundheitsangaben berücksichtigt die European Food Safety Authority (EFSA) Humanstudien, biologische Plausibilität und die Konsistenz der verfügbaren Evidenz, um festzustellen, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen einem Nährstoff und einer gesundheitlichen Wirkung besteht.11
Für Folat ist dieser Zusammenhang ausführlich beschrieben. Folat spielt eine essenzielle Rolle bei DNA-Synthese, Zellteilung und Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel. Die Verfügbarkeit von Folat im Körper kann anhand von Biomarkern beurteilt werden, wobei RBC-Folat als die zuverlässigste Messgröße für den langfristigen Folatstatus gilt. Wie in Kapitel 1 erläutert, zeigen epidemiologische und klinische Daten, dass ein höherer mütterlicher Folatstatus mit einem geringeren Risiko für Neuralrohrdefekte verbunden ist. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfiehlt daher für Frauen im reproduktiven Alter einen RBC-Folatwert von mindestens 906 nmol/L (400 ng/mL) als Richtwert für einen ausreichenden Folatstatus.5
Innerhalb dieses Bewertungsrahmens kommt die EFSA zu dem Schluss, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen der Erhöhung des mütterlichen Folatstatus und einem verminderten Risiko für Neuralrohrdefekte besteht. Die EFSA bewertet diesen Zusammenhang auf der Ebene von Folat als Nährstoff und nicht ausschließlich auf der Ebene einzelner Folatverbindungen. In ihrer wissenschaftlichen Stellungnahme erklärt die EFSA:
„This evaluation applies to all forms of folate authorised for addition to foods.“ 12
Diese Bewertung ist ein wichtiger Ausgangspunkt für die Beurteilung verschiedener Folatformen. Innerhalb dieses Rahmens stehen der Beitrag zum Folatstatus und die damit verbundenen physiologischen Effekte im Mittelpunkt.
Dieser Bewertungsrahmen bildet eine wichtige Grundlage für die weitere Analyse in diesem Dossier. In den folgenden Kapiteln wird erläutert, wie sich die historischen Interventionsstudien zu Folsäure zu dieser Bewertung verhalten und warum die verfügbare Evidenz letztlich in Bezug auf den Folatstatus und die Folatfunktion im Körper beurteilt wird. Beim Vergleich verschiedener Folatformen lautet die zentrale Frage daher nicht allein, welche Verbindung historisch zuerst untersucht wurde, sondern inwieweit eine Folatform wirksam zum Erreichen und Erhalten eines ausreichenden Folatstatus beitragen kann.
Folsäure wurde in den 1930er-Jahren erstmals identifiziert und künstlich hergestellt. Sie ist eine synthetische Form von Vitamin B11, die natürlicherweise nicht in relevanten Mengen in Lebensmitteln vorkommt. Aufgrund ihrer hohen Stabilität und guten Haltbarkeit erwies sich Folsäure als geeignet für den Einsatz in der Ernährungsforschung, in Nahrungsergänzungsmitteln und in angereicherten Lebensmitteln.
In den folgenden Jahrzehnten wurde Folsäure zur Standardform von Vitamin B11 in Supplementen und bei der Anreicherung von Lebensmitteln. Das lag nicht nur an den praktischen Eigenschaften der Verbindung, sondern auch daran, dass genau diese Form in den Studien verwendet wurde, auf denen die heutigen Supplementempfehlungen beruhen.
Ab den 1960er-Jahren wurde immer deutlicher, dass der mütterliche Folatstatus mit dem Risiko für Neuralrohrdefekte zusammenhängt. In den 1980er- und 1990er-Jahren folgten mehrere große Interventionsstudien, die zeigten, dass eine Supplementierung mit Folsäure vor und während der frühen Schwangerschaft das Risiko für Neuralrohrdefekte erheblich senken kann. Diese Studien bildeten die Grundlage für die heutigen internationalen Empfehlungen zur Supplementierung.
In den Niederlanden wird Frauen mit Kinderwunsch seit 1993 empfohlen, vor und während der frühen Schwangerschaft täglich 400 Mikrogramm Folsäure einzunehmen.13
Abbildung 7: Strukturformel der Folsäure.
Die breite Anwendung von Folsäure war somit das Ergebnis praktischer und wissenschaftlicher Entwicklungen. Folsäure erwies sich als stabile und gut einsetzbare Folatquelle und war zugleich die Form, die in den Interventionsstudien verwendet wurde, auf denen die heutigen Supplementempfehlungen beruhen. Damit spielte Folsäure eine zentrale Rolle in der wissenschaftlichen Evidenz dafür, dass eine Erhöhung des mütterlichen Folatstatus zur Prävention von Neuralrohrdefekten beitragen kann.
Die Entwicklung von Folsäure erfolgte vor dem Hintergrund der Grenzen natürlicher Folate aus der Nahrung. Obwohl Ernährung eine wichtige Folatquelle darstellt, sind natürliche Folatverbindungen relativ empfindlich gegenüber Wärme, Licht, Sauerstoff und Lagerungsbedingungen. Darüber hinaus variiert die Bioverfügbarkeit natürlicher Folate aus Lebensmitteln, sodass die tatsächliche Aufnahme nicht immer vorhersehbar ist.5
Folsäure wurde als stabile synthetische Folatform entwickelt, die diese Einschränkungen weitgehend überwindet. Aufgrund der hohen chemischen Stabilität blieb die Aktivität während Lagerung, Verarbeitung und Anwendung in Nahrungsergänzungsmitteln und angereicherten Lebensmitteln erhalten. Dadurch konnte Folsäure reproduzierbar dosiert und in großem Umfang eingesetzt werden.
Diese Eigenschaften machten Folsäure besonders für die öffentliche Gesundheit geeignet. Sowohl in der klinischen Forschung als auch bei der Lebensmittelanreicherung und Supplementierung erwies sie sich als praktische Methode, um den Folatstatus von Bevölkerungsgruppen zu erhöhen. Dadurch wurde Folsäure zur Standardform in den Interventionsstudien und Präventionsprogrammen, auf denen die heutigen Empfehlungen rund um Schwangerschaft und die Prävention von Neuralrohrdefekten beruhen.
Folsäure ist eine vollständig oxidierte, synthetische Form von Vitamin B11. Im Gegensatz zu den biologisch aktiven Folatformen im Körper ist Folsäure selbst nicht direkt aktiv im Folatstoffwechsel. Nach der Aufnahme muss Folsäure zunächst über mehrere enzymatische Schritte umgewandelt werden. Dabei wird sie nacheinander zu Dihydrofolat (DHF) und Tetrahydrofolat (THF) reduziert, bevor weitere Umwandlungen schließlich zur Bildung von 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF) führen. Erst in dieser Form kann Folat an Prozessen wie DNA-Synthese, Zellteilung, Methylierung und dem Homocystein-Stoffwechsel teilnehmen.12
Diese Umwandlung von Folsäure nach der Aufnahme verläuft in vier biochemischen Schritten:
1. Folsäure → Dihydrofolat (DHF)
Folsäure wird zunächst zu Dihydrofolat reduziert. Dies ist ein notwendiger erster Schritt, da Folsäure selbst im Körper nicht aktiv ist.
2. Dihydrofolat → Tetrahydrofolat (THF)
DHF wird weiter zu Tetrahydrofolat umgewandelt. THF bildet die Grundlage für verschiedene folatabhängige Prozesse in den Zellen.
3. Tetrahydrofolat → 5,10-Methylenetrahydrofolat
THF wird anschließend zu 5,10-Methylenetrahydrofolat umgewandelt. Dies ist ein wichtiger Zwischenschritt im Folatzyklus, der unter anderem für die DNA-Bildung notwendig ist.
4. 5,10-Methylenetrahydrofolat → 5-MTHF
Im letzten Schritt wandelt das Enzym MTHFR dies in 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF) um. Dadurch entsteht 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF), die wichtigste zirkulierende Folatform im Blut und die Form, die direkt am Folat- und Methioninstoffwechsel teilnimmt.
Abbildung 8. Biochemische Umwandlung von Folsäure zu 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF). Nach der Aufnahme muss Folsäure zunächst mehrere enzymatische Umwandlungsschritte durchlaufen, bevor sie zum aktiven Folatpool des Körpers beitragen kann. Über aufeinanderfolgende Umwandlungen zu Dihydrofolat (DHF), Tetrahydrofolat (THF) und 5,10-Methylenetrahydrofolat entsteht schließlich 5-MTHF, die wichtigste zirkulierende und biologisch aktive Folatform. 5-MTHF ist die wichtigste zirkulierende Folatform im Blut und unterstützt über den Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel Prozesse wie DNA-Synthese, Zellteilung und Methylierung. Quelle: Shane, B. (2001). Folate Chemistry and Metabolism.
Die Abhängigkeit von mehreren enzymatischen Umwandlungsschritten bedeutet, dass die Verarbeitung von Folsäure zwischen Individuen variieren kann. Faktoren wie genetische Variation, Enzymaktivität, Alter und physiologische Bedingungen können die Geschwindigkeit beeinflussen, mit der Folsäure in biologisch aktive Folatformen umgewandelt wird. Aus metabolischer Sicht stellt Folsäure damit einen indirekten Weg zu 5-MTHF dar, der Folatform, die letztlich im Kreislauf vorhanden ist und im Folatstoffwechsel wirkt.
Folsäuresupplementierung ist umfassend untersucht und wird allgemein als wirksame Methode zur Erhöhung des Folatstatus anerkannt. Sowohl Serumfolat als auch RBC-Folat steigen dosisabhängig nach der Supplementierung mit Folsäure an. Da ein höherer mütterlicher Folatstatus mit einem geringeren Risiko für Neuralrohrdefekte verbunden ist, bildet diese Erhöhung des Folatstatus die biologische Grundlage für die präventive Wirkung der Folsäuresupplementierung.3
Abbildung 9. Zusammenhang zwischen Folsäuresupplementierung, Folatstatus und Risiko für Neuralrohrdefekte. Die historischen Interventionsstudien mit Folsäure zeigten, dass eine Erhöhung des mütterlichen Folatstatus mit einem geringeren Risiko für Neuralrohrdefekte einhergeht. Dieser Zusammenhang bildete später die Grundlage für die auf RBC-Folatstatus basierende WHO-Leitlinie. Basierend auf: Laurence et al. (1981), MRC Vitamin Study Research Group (1991), EFSA (2013) und WHO (2015).
Die Wirksamkeit von Folsäure wurde durch mehrere randomisierte und kontrollierte Studien aus den 1980er- und 1990er-Jahren belegt, die zusammen die Grundlage für die heutigen internationalen Leitlinien bilden. Die bekannteste davon ist die Studie der MRC Vitamin Study Research Group (1991), in der die Supplementierung mit Folsäure vor und während der frühen Schwangerschaft zu einer deutlichen Verringerung des Risikos wiederkehrender Neuralrohrdefekte führte.15
Ähnliche Ergebnisse wurden bereits zuvor von Laurence et al. (1981) berichtet, die ebenfalls ein geringeres Risiko für Neuralrohrdefekte bei der Verwendung von Folsäuresupplementen beobachteten.16
Die bekannteste Interventionsstudie ist die Studie der MRC Vitamin Study Research Group aus dem Jahr 1991. In dieser randomisierten, doppelblinden Multizenterstudie erhielten Frauen mit einer früheren Schwangerschaft, die durch einen Neuralrohrdefekt kompliziert war, täglich 4 mg Folsäure von vor der Konzeption bis zum Ende des ersten Trimesters. Bei den Frauen, die Folsäure einnahmen, traten deutlich weniger wiederkehrende Neuralrohrdefekte auf als in den Kontrollgruppen, entsprechend einer relativen Risikoreduktion von etwa 72 %. Die Studie markierte damit einen wichtigen Wendepunkt in der Prävention von Neuralrohrdefekten.12
Abbildung 10. Ergebnisse der MRC Vitamin Study. Folsäuresupplementierung führte zu höheren Serum- und RBC-Folatwerten und war mit einem 72 % geringeren Risiko für wiederkehrende Neuralrohrdefekte verbunden. Die Ergebnisse stützen, dass der mütterliche Folatstatus der zentrale Faktor in der Prävention von Neuralrohrdefekten ist. Quelle: MRC Vitamin Study. (1991).
Neben den klinischen Ergebnissen zeigte die Studie, dass Folsäuresupplementierung vor der Schwangerschaft zu deutlich höheren Serum- und RBC-Folatkonzentrationen führte. Damit wurde sichtbar, dass der schützende Effekt mit einer Erhöhung des mütterlichen Folatstatus zusammenhing. Neben den klinischen Ergebnissen zeigte die Studie, dass Folsäuresupplementierung vor der Schwangerschaft zu deutlich höheren Serum- und RBC-Folatkonzentrationen führte. Dieser Befund unterstützt den Zusammenhang zwischen mütterlichem Folatstatus und dem Risiko für Neuralrohrdefekte, der später in den Studien von Daly et al. und Crider et al. weiter quantifiziert wurde.12
Die Ergebnisse der MRC-Studie stehen im Einklang mit früheren Untersuchungen von Laurence et al. (1981), in denen ebenfalls geprüft wurde, ob eine Präkonzeptionssupplementierung mit Folsäure das Risiko wiederkehrender Neuralrohrdefekte senken kann. In dieser randomisierten, doppelblinden Studie erhielten Frauen mit einer früheren Schwangerschaft, die durch einen Neuralrohrdefekt kompliziert war, täglich 4 mg Folsäure ab dem Zeitpunkt des Absetzens der Empfängnisverhütung bis in die frühe Schwangerschaft hinein. Unter den Frauen, die die Supplementierung tatsächlich einnahmen, trat kein einziges wiederkehrendes Neuralrohrdefekt auf, während sechs Rezidive bei Frauen beobachtet wurden, die keine wirksame Supplementierung erhielten.12 
Abbildung 11. Ergebnisse von Laurence et al. Frauen, die die Supplementierung gemäß Protokoll einnahmen, hatten im Durchschnitt fast dreimal höhere RBC-Folatwerte als Frauen ohne wirksame Supplementierung (738 gegenüber 267 µg/L RBC). In der Gruppe mit dem höchsten Folatstatus wurden keine wiederkehrenden Neuralrohrdefekte beobachtet, während alle Rezidive in Gruppen mit deutlich niedrigeren RBC-Folatwerten auftraten. Die Studie unterstützt damit, dass das Risiko für Neuralrohrdefekte mit dem mütterlichen Folatstatus zusammenhängt. Quelle: Laurence et al. (1981). Double-blind randomized controlled trial of folate treatment before conception to prevent recurrence of neural-tube defects.
Bemerkenswert ist, dass Laurence et al. nicht nur die Schwangerschaftsergebnisse untersuchten, sondern auch den Folatstatus der Teilnehmerinnen bestimmten. Die Frauen in der Supplementgruppe wiesen im Durchschnitt fast dreimal höhere RBC-Folatwerte auf als die Placebo- und Non-Compliance-Gruppen. Gleichzeitig traten alle wiederkehrenden Neuralrohrdefekte in Gruppen mit deutlich niedrigeren RBC-Folatwerten auf.13
Die Studie zeigt damit nicht nur, dass die Supplementierung mit weniger Neuralrohrdefekten verbunden war, sondern auch, dass dies mit einer deutlichen Erhöhung des mütterlichen Folatstatus einherging. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass eine unzureichende Verfügbarkeit von Folat während der frühen embryonalen Entwicklung den Verschluss des Neuralrohrs stören kann. Damit liefert diese Studie einen frühen und wichtigen Beleg dafür, dass nicht nur die Supplementierung selbst, sondern vor allem der zugrunde liegende Folatstatus mit dem Risiko für Neuralrohrdefekte zusammenhängt.13
Diese Studien markierten einen wichtigen Wendepunkt in der pränatalen Ernährungswissenschaft. Sie zeigten nicht nur, dass Folsäuresupplementierung das Risiko für Neuralrohrdefekte senken kann, sondern auch, dass diese Risikominderung mit einer deutlichen Erhöhung des mütterlichen Folatstatus einherging. Sowohl die MRC Vitamin Study als auch die Studie von Laurence et al. zeigten, dass Frauen mit höheren Serum- und RBC-Folatwerten seltener Neuralrohrdefekte entwickelten als Frauen mit niedrigeren Folatwerten. Damit verlagerte sich das wissenschaftliche Verständnis von der verwendeten Verbindung hin zum zugrunde liegenden biologischen Faktor: der Verfügbarkeit von Folat im Körper.
Diese Beobachtungen wurden später durch epidemiologische Studien und Biomarkerforschung bestätigt, auf deren Grundlage die Weltgesundheitsorganisation (WHO) zu dem Schluss kam, dass höhere RBC-Folatwerte mit einem geringeren Risiko für Neuralrohrdefekte verbunden sind. Die WHO empfiehlt daher einen RBC-Folatwert von mindestens 906 nmol/L als Richtwert für einen ausreichenden Folatstatus bei Frauen im reproduktiven Alter.3
Vor diesem Hintergrund hat die European Food Safety Authority (EFSA) die verfügbare Evidenz bewertet und kommt zu dem Schluss, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen der Erhöhung des mütterlichen Folatstatus durch Supplementeinnahme und einem verminderten Risiko für Neuralrohrdefekte besteht.12
Diese Schlussfolgerung steht im Einklang mit den Befunden aus den ursprünglichen Interventionsstudien, in denen die Erhöhung des mütterlichen Folatstatus konsequent mit einem geringeren Risiko für Neuralrohrdefekte einherging. Die historischen Studien wurden mit Folsäure durchgeführt, doch der zugrunde liegende biologische Zusammenhang wurde auf der Ebene von Folatstatus und Risiko beschrieben. Dieser Zusammenhang bildete später die Grundlage für die auf RBC-Folat basierende WHO-Leitlinie und für die EFSA-Bewertung von Folat und der Prävention von Neuralrohrdefekten.
Wie in Abschnitt 3.3 beschrieben, muss Folsäure nach der Aufnahme zunächst mehrere enzymatische Umwandlungsschritte durchlaufen, bevor sie zum aktiven Folatpool des Körpers beitragen kann. Im Gegensatz zu natürlichen reduzierten Folaten kann Folsäure nicht direkt am Folatstoffwechsel teilnehmen, sondern muss zunächst unter anderem über das Enzym Dihydrofolatreduktase (DHFR) umgewandelt werden.
Wenn die Aufnahme von Folsäure vorübergehend schneller erfolgt als die Geschwindigkeit, mit der diese Umwandlung stattfindet, kann ein Teil der Folsäure unverändert im Blutkreislauf vorhanden sein. Dieses Phänomen wird als unmetabolized folic acid (UMFA) bezeichnet. UMFA ist ein gut dokumentiertes biochemisches Phänomen, das in verschiedenen Studien nach Folsäuresupplementierung beobachtet wurde, insbesondere bei höheren Aufnahmen.17
Das Vorhandensein von UMFA spiegelt wider, wie Folsäure vom Körper verarbeitet wird. Es zeigt, dass Folsäure zunächst mehrere Stoffwechselschritte durchlaufen muss, bevor sie für den aktiven Folatpool verfügbar wird. In diesem Sinne ist UMFA ein Marker für die Kinetik der Folsäureverarbeitung und nicht für die letztendliche Wirksamkeit von Folsäure.
Abbildung 12. Entstehung von unmetabolized folic acid (UMFA). Folsäure muss nach der Aufnahme zunächst enzymatisch umgewandelt werden, bevor sie zum aktiven Folatpool beitragen kann. Wenn die Aufnahme von Folsäure vorübergehend schneller verläuft als die metabolische Umwandlung, kann ein Teil der Folsäure unverändert im Blutkreislauf vorhanden sein. Dieses Phänomen wird als unmetabolized folic acid (UMFA) bezeichnet. Das Vorhandensein von UMFA spiegelt die Umwandlungskinetik von Folsäure im Körper wider.
Bisher wurde für UMFA keine klinische Bedeutung festgestellt. Das Vorhandensein von UMFA ändert nichts daran, dass Folsäuresupplementierung in den historischen Interventionsstudien wirksam war, um den Folatstatus zu erhöhen und das Risiko für Neuralrohrdefekte zu senken.
Gleichzeitig zeigt das Vorhandensein von UMFA, dass die Verarbeitung von Folsäure mit einem anderen pharmakokinetischen Weg verbunden ist als der von reduzierten Folatformen. Diese Unterschiede in der metabolischen Verarbeitung gehören zu den Faktoren, die bei der Bewertung und dem Vergleich verschiedener Folatformen berücksichtigt werden.
Genetische Variation im Enzym Methylenetetrahydrofolatreduktase (MTHFR) gehört zu den am besten untersuchten Faktoren im Folatstoffwechsel. Insbesondere der weit verbreitete MTHFR-C677T-Polymorphismus kann die Aktivität des MTHFR-Enzyms verringern und damit die Umwandlung von 5,10-Methylenetrahydrofolat zu 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF), der wichtigsten zirkulierenden und biologisch aktiven Folatform im Körper, beeinflussen.18
Diese genetische Variation betrifft nicht die früheren Umwandlungsschritte von Folsäure zu Dihydrofolat (DHF) und Tetrahydrofolat (THF), sondern speziell den letzten Schritt, bei dem 5-MTHF gebildet wird. Dadurch können Unterschiede in der Geschwindigkeit und Effizienz entstehen, mit der Folat für den aktiven Folatpool verfügbar wird.
Der Einfluss des MTHFR-Genotyps auf die Folatantwort wurde unter anderem von Crider et al. untersucht, die die Entwicklung der RBC-Folatwerte über sechs Monate einer Supplementierung mit 400 Mikrogramm Folsäure pro Tag berichteten. Die Ergebnisse zeigen, dass sich der Aufbau des RBC-Folatstatus zwischen den Genotypen unterscheidet. Personen mit der MTHFR-Variante zeigten während des gesamten Interventionszeitraums niedrigere RBC-Folatwerte als Personen ohne MTHFR-Variante, trotz derselben täglichen Folsäureaufnahme.19
Abbildung 13.RBC-Folatkonzentrationen (nmol/L) während der Supplementierung mit 400 mcg Folsäure pro Tag, aufgeschlüsselt nach MTHFR-C677T-Genotyp. Personen mit der MTHFR-Variante zeigten während des gesamten Interventionszeitraums niedrigere RBC-Folatwerte als Personen ohne MTHFR-Variante. In diesem Datensatz wurde der WHO-Richtwert von 906 nmol/L im Durchschnitt nach drei Monaten bei Personen ohne MTHFR-Variante und nach sechs Monaten bei Personen mit MTHFR-Variante erreicht. Quelle: Crider et al. (2011). MTHFR 677C→T genotype is associated with folate and homocysteine concentrations in a large, population-based, double-blind trial of folic acid supplementation.
Die Daten zeigen, dass Personen mit der MTHFR-Variante (TT-Genotyp) im Durchschnitt niedrigere Ausgangswerte haben und einen geringeren Anstieg des RBC-Folatstatus aufweisen als Personen ohne die Variante (CC-Genotyp). Bemerkenswert ist, dass der von der WHO empfohlene Grenzwert von 906 nmol/L in diesen Daten bei Personen ohne MTHFR-Variante im Durchschnitt bereits nach drei Monaten überschritten wurde, während dies bei Personen mit MTHFR-Variante erst nach sechs Monaten der Fall war.
Diese Beobachtung zeigt, dass genetische Variation nicht nur mit Unterschieden in der letztlich erreichten Höhe des Folatstatus zusammenhängen kann, sondern auch mit Unterschieden in der Geschwindigkeit, mit der höhere RBC-Folatwerte erreicht werden. Das ist relevant, weil sich das Neuralrohr bereits sehr früh in der Schwangerschaft schließt, oft noch bevor eine Schwangerschaft bekannt ist. Internationale Leitlinien betonen daher, dass ein ausreichender Folatstatus idealerweise bereits vor der Konzeption vorhanden sein sollte.
Die Daten zeigen, dass eine Supplementierung mit 400 Mikrogramm Folsäure auch beim TT-Genotyp mit einem deutlichen Anstieg des RBC-Folatstatus verbunden ist. Gleichzeitig zeigen die Ergebnisse, dass die Folatantwort zwischen Individuen variieren kann. Beim TT-Genotyp werden während des Interventionszeitraums im Durchschnitt niedrigere RBC-Folatwerte erreicht und der WHO-Richtwert von 906 nmol/L wird später überschritten als beim CC-Genotyp.
MTHFR-Variationen veranschaulichen, dass die Reaktion auf Folsupplementierung nicht bei allen Personen identisch verläuft. Die verfügbaren Daten zeigen, dass Unterschiede im Genotyp mit Unterschieden sowohl in der Höhe als auch in der Geschwindigkeit des Aufbaus des RBC-Folatstatus zusammenhängen können. Aus Sicht der Prävention von Neuralrohrdefekten ist das relevant, da die aktuelle Supplementempfehlung darauf abzielt, rechtzeitig vor und während der frühen Schwangerschaft einen ausreichenden Folatstatus zu erreichen. Diese Befunde unterstreichen, dass biologische Variation ein relevanter Faktor beim Aufbau des mütterlichen Folatstatus sein kann.
Die Sicherheit von synthetischer Folsäure wurde ausführlich untersucht und von internationalen Gesundheitsbehörden, darunter EFSA, WHO und nationalen Organisationen wie dem RIVM, bewertet. In toxikologischer Hinsicht gilt Folsäure als sichere Nährstoffquelle, wenn sie innerhalb der empfohlenen Zufuhrmengen verwendet wird. In der europäischen Bewertung finden sich keine Hinweise auf akute oder chronische Toxizität oder auf teratogene oder reproduktionstoxische Risiken bei Einnahme gemäß den geltenden Richtlinien.
Die lange Geschichte der Verwendung von Folsäure in Nahrungsergänzungsmitteln und angereicherten Lebensmitteln hat zu einer großen Menge epidemiologischer und klinischer Daten geführt. Diese Studien zeigen, dass Folsäure wirksam den Folatstatus erhöht, ohne bei üblichen Dosierungen schwere Nebenwirkungen zu verursachen.9 Die EFSA legt für Folsäure eine tolerierbare Höchstmenge (Upper Level) von 1.000 Mikrogramm pro Tag für Erwachsene fest, um eine mögliche Maskierung eines Vitamin-B12-Mangels zu verhindern, wenn höhere Dosen über längere Zeit verwendet werden.20
Bei Folsäure kann bei höheren oder wiederholten Einnahmen eine begrenzte Menge unmetabolized folic acid (UMFA) im Blut erscheinen, wenn die Umwandlungskapazität von DHFR überschritten wird. Für UMFA wurde bislang keine klinische Bedeutung festgestellt. Das Vorhandensein von UMFA spiegelt die Umwandlungskinetik von Folsäure wider und ändert nichts an der Sicherheitsbewertung von Folsäure innerhalb der empfohlenen Zufuhrmengen. Auch genetische Variation im Folatstoffwechsel, einschließlich MTHFR-Polymorphismen, ändert nichts an der Sicherheitsbewertung von Folsäure.16
Folsäure bleibt in allen großen Interventionsstudien, einschließlich der Studien, die den Zusammenhang mit Neuralrohrdefekten aufgezeigt haben, sicher und gut verträglich. Sowohl WHO als auch EFSA bewerten Folsäure als geeignetes und sicheres Mittel zur Erhöhung des Folatstatus bei Frauen mit Kinderwunsch und während der frühen Schwangerschaft.
Zusammengefasst zeigen toxikologische Daten, Langzeitbeobachtungen und internationale Risikobewertungen, dass Folsäure bei Anwendung gemäß den geltenden Richtlinien eine sichere Folatquelle ist. Innerhalb der empfohlenen Zufuhrmengen stellt Sicherheit keine Einschränkung für die Verwendung von Folsäure dar.
5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF) ist die wichtigste zirkulierende und biologisch aktive Folatform im menschlichen Körper. Diese Form entsteht im Folatstoffwechsel und nimmt eine zentrale Rolle in Prozessen wie DNA-Synthese, Zellteilung und Methylierung ein. Diese Aktivität beruht spezifisch auf der (6S)-Konfiguration, der stereochemischen Form, die physisch im Körper vorkommt und die physiologischen Funktionen unterstützt.
Bis zum Ende des 20. Jahrhunderts war 5-MTHF jedoch aufgrund der begrenzten chemischen Stabilität der freien Verbindung nicht als Supplementform einsetzbar. Daher war es notwendig, 5-MTHF durch Salzbildung zu stabilisieren, wobei das Wirkstoffmolekül (6S)-5-Methyltetrahydrofolat an einen Träger gebunden wird. Die Einführung von Calcium-L-Methylfolat markierte hierbei einen ersten Durchbruch. Später folgte L-Methylfolat-Glucosamin als alternative stabile Form. Diese Salze unterscheiden sich in ihren physikalisch-chemischen Eigenschaften, liefern in allen Fällen jedoch dieselbe biologisch aktive Verbindung: (6S)-5-Methyltetrahydrofolat. Dank dieser stabilisierten Formulierungen wurde es möglich, 5-MTHF industriell herzustellen, zu lagern und in Nahrungsergänzungsmitteln und angereicherten Lebensmitteln zu verwenden.
Die EFSA unterscheidet formell zwischen 5-MTHF-Calcium und 5-MTHF-Glucosamin als separate Folatquellen. Diese Unterscheidung betrifft Rohstoffspezifikationen und Herstellungsprozess, nicht ihre physiologische Funktion. Die EFSA bewertet die Wirkung, Sicherheit und Bioverfügbarkeit beider Formen als gleichwertig.
Abbildung 14: Strukturformel von 5-MTHF-Calcium.
Die europäische Zulassung von 5-MTHF erfolgte schrittweise über mehrere Sicherheits- und Verfügbarkeitsbewertungen. Im EFSA-Bericht Scientific Opinion on (6S)-5-methyltetrahydrofolic acid, glucosamine salt as a source of folate added for nutritional purposes to food supplements (2013) kam die Behörde zu dem Schluss, dass 5-MTHF-Glucosamin ebenso wie das zuvor bewertete 5-MTHF-Calcium eine sichere und geeignete Folatquelle für die Verwendung in Nahrungsergänzungsmitteln und angereicherten Lebensmitteln ist.
Abbildung 4: Strukturformel von 5-MTHF-Glucosamin.
Eine wichtige Erkenntnis bei der Bewertung von 5-MTHF als Supplementform ist, dass diese Verbindung nicht losgelöst von Folsäure steht, sondern synthetisch direkt daraus über eine Reihe von Reduktions- und Umwandlungsschritten abgeleitet wird, die eng an den Folatstoffwechsel anknüpfen. In der Supplementproduktion dient Folsäure als stabile Ausgangssubstanz, die anschließend über kontrollierte chemische Reaktionen in (6S)-5-Methyltetrahydrofolat, die biologisch aktive Folatform, die im Körper zirkuliert, umgewandelt wird. So beschreibt die EFSA in ihrem Bericht, dass (6S)-5-Methyltetrahydrofolat synthetisch aus Folsäure über ein klar beschriebenes dreistufiges Reduktionsverfahren gewonnen wird.19
Im ersten Schritt wird Folsäure chemisch mit Natriumtetrahydroborat reduziert. Dabei wird die vollständig oxidierte Folsäure in Tetrahydrofolat (THF) umgewandelt, die reduzierte Grundform, von der weitere Umwandlungen ausgehen können. Dieser Schritt entspricht der ersten Reduktionsphase, die im Körper durch das Enzym DHFR durchgeführt wird.21
Im zweiten Schritt reagiert das gebildete THF mit Formaldehyd. Diese Kondensationsreaktion bildet 5,10-Methylenetrahydrofolat, einen zentralen Zwischenschritt im Folatzyklus, der auch in menschlichen Zellen vorkommt. In diesem Schritt wird eine Methylengruppe eingebaut, die später für die endgültige Methylfunktion von 5-MTHF entscheidend ist.19
Im dritten Schritt wird 5,10-Methylenetrahydrofolat erneut mit Natriumtetrahydroborat reduziert. Dadurch entsteht ein Gemisch aus (6R,S)-5-Methyltetrahydrofolat. Durch Kristallisation wird anschließend das natürliche und biologisch aktive (6S)-Isomer abgetrennt. Das gereinigte 5-MTHF kann dann in ein stabiles Salz umgewandelt werden, etwa in das Glucosaminsalz, das in Nahrungsergänzungsmitteln verwendet wird.19
Dieser Produktionszyklus zeigt, dass 5-MTHF das Endprodukt sowohl des natürlichen Folatstoffwechsels als auch der industriellen Umwandlung von Folsäure ist. Während Folsäure im Körper zunächst mehrere Umwandlungsschritte durchlaufen muss, bevor 5-MTHF entsteht, liefert die Supplementierung mit 5-MTHF direkt die wichtigste zirkulierende und biologisch aktive Folatform. Die EFSA bewertet 5-MTHF daher als sichere und geeignete Folatquelle für die Verwendung in Nahrungsergänzungsmitteln und angereicherten Lebensmitteln.
Aus dieser biochemischen Beziehung heraus wird 5-MTHF in der Praxis häufig als „aktive Form von Folsäure“ bezeichnet. Diese Terminologie bezeichnet keine chemische Gleichsetzung beider Verbindungen, sondern bezieht sich darauf, dass Folsäure erst nach der Umwandlung zu 5-MTHF biologisch aktiv wird. 5-MTHF stellt damit die biologisch aktive Folatform dar, auf der die physiologische Wirkung von Folsäure letztlich beruht.
5-MTHF fungiert als primärer Methylgruppendonor innerhalb des Ein-Kohlenstoff-Zyklus und spielt damit eine direkte Rolle bei DNA-Synthese, Zellteilung und Methylierungsprozessen. Es ist die Folatform, mit der Homocystein zu Methionin remethyliert wird, das anschließend die Grundlage für die Bildung von S-Adenosylmethionin (SAM), dem universellen Methylgruppendonor des Körpers, bildet. Da 5-MTHF bereits in biologisch aktiver Form vorliegt, kann diese Form nach der Aufnahme direkt am Folatstoffwechsel teilnehmen, ohne vorherige Reduktions- oder Umwandlungsschritte.
Neben seiner Rolle bei der Methylierung unterstützt 5-MTHF auch die Synthese von Purinen und Thymidylat, den Bausteinen der DNA. Damit ist 5-MTHF direkt an Prozessen beteiligt, die eine schnelle Zellteilung erfordern, wie der embryonalen Entwicklung, der Hämatopoese und dem Gewebewachstum. Da 5-MTHF bereits in biologisch aktiver Form vorliegt, kann diese Form nach der Aufnahme direkt am Folatstoffwechsel teilnehmen, ohne vorherige Reduktions- oder Umwandlungsschritte.
Diese direkte Verfügbarkeit bedeutet, dass 5-MTHF direkt in den bestehenden Folatpool aufgenommen werden und an folatabhängigen Prozessen wie Methylierung, Homocystein-Stoffwechsel und DNA-Synthese teilnehmen kann. Dadurch folgt die biologische Antwort eng dem aktuellen Bedarf an Folat für Prozesse wie Methylierung und DNA-Synthese.
Diese Eigenschaften bilden die biologische Grundlage für die Erforschung von 5-MTHF als Folatquelle in Nahrungsergänzungsmitteln, unter anderem in Situationen, in denen ein ausreichender Folatstatus wichtig ist, wie während der Schwangerschaft.
Die Bioverfügbarkeit von 5-MTHF wurde im EFSA-Bericht Conversion of calcium-L-methylfolate and (6S)-5-methyltetrahydrofolic acid glucosamine salt into dietary folate equivalents aus dem Jahr 2022 ausführlich bewertet, in dem Humaninterventionsstudien systematisch analysiert wurden. In dieser Bewertung wird 5-MTHF mit Folsäure anhand sowohl von Serum- und Plasmakonzentrationen (Kurzzeitantwort) als auch von RBC-Folatwerten verglichen, die den langfristigen Folatstatus widerspiegeln.
Auf Grundlage der verfügbaren Daten kommt die EFSA zu dem Schluss, dass beide Folatformen bei üblichen Zufuhrmengen wirksam zur Erhöhung des Folatstatus beitragen. Für Zufuhrmengen bis etwa 400 Mikrogramm pro Tag verwendet die EFSA daher denselben Dietary-Folate-Equivalent-(DFE)-Faktor für 5-MTHF und Folsäure.10
Bei höheren Zufuhrmengen wird jedoch ein klarer Unterschied sichtbar. Die EFSA berichtet, dass eine Supplementierung mit 5-MTHF bei Dosierungen um oder über 400 Mikrogramm pro Tag zu stärkeren Anstiegen der RBC-Folatwerte führt als Folsäure. Dieser Befund zeigt, dass eine Supplementierung mit 5-MTHF bei diesen Dosierungen zu höheren RBC-Folatwerten führen kann als eine Supplementierung mit Folsäure. Da RBC-Folat der Biomarker ist, auf dem die WHO-Leitlinie zur Prävention von Neuralrohrdefekten basiert, ist dieser Unterschied im Rahmen der Bewertung von Folsupplementierung klinisch relevant.
Der beobachtete Unterschied wird mechanistisch durch den Umwandlungsweg von Folsäure erklärt. Folsäure muss zunächst über das Enzym Dihydrofolatreduktase (DHFR) reduziert werden, bevor sie für weitere Umwandlungen im Folatstoffwechsel verfügbar wird. Die Kapazität dieses Umwandlungswegs ist begrenzt und sättigbar. 5-MTHF hingegen wird direkt als biologisch aktive Folatform aufgenommen und kann ohne vorherige Umwandlungsschritte am Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel teilnehmen.
Zudem beschreibt die EFSA, dass eine Supplementierung mit 5-MTHF nicht zum Auftreten von unmetabolised folic acid (UMFA) im Kreislauf führt. Bei höheren Zufuhrmengen von Folsäure können hingegen kleine Mengen unveränderter Folsäure nachgewiesen werden, wenn die Umwandlungskapazität von DHFR überschritten wird. Auch wenn die klinische Bedeutung von UMFA noch nicht vollständig geklärt ist, unterstreicht dieser Unterschied, dass 5-MTHF über einen direkten Stoffwechselweg für den biologisch aktiven Folatpool verfügbar wird.
Zusammen zeigen die EFSA-Bewertung und die verfügbaren Interventionsstudien, dass 5-MTHF eine sichere und wirksame Folatquelle zur Erhöhung des Folatstatus ist. Die Daten zeigen zudem, dass 5-MTHF bei üblichen Supplementdosen zu höheren RBC-Folatwerten führt als Folsäure. Da RBC-Folat der Biomarker ist, auf dem die WHO-Leitlinie zur Prävention von Neuralrohrdefekten basiert, ist dieser Unterschied für die Bewertung der Folsupplementierung relevant. In den verfügbaren Interventionsstudien wurden mit 5-MTHF zudem durchschnittliche RBC-Folatwerte von etwa 1450 nmol/L erreicht. Dieser Wert liegt über dem Niveau von etwa 1400 nmol/L, das innerhalb des Modells von Crider et al. der niedrigsten modellierten Risikoschätzung für Neuralrohrdefekte entspricht.
Die Wirksamkeit der Folsupplementierung wird letztlich daran gemessen, in welchem Umfang sie zur Erhöhung des mütterlichen Folatstatus beiträgt. Wie in Kapitel 1 erläutert, hängt das Risiko für Neuralrohrdefekte eng mit dem RBC-Folatstatus zusammen. Studien von Kirke et al., Daly et al. und Crider et al. zeigen, dass das Risiko für Neuralrohrdefekte mit steigendem Folatstatus abnimmt. Auf dieser Grundlage verwendet die Weltgesundheitsorganisation (WHO) für Frauen im reproduktiven Alter einen RBC-Folatwert von mindestens 906 nmol/L als Richtwert. Innerhalb des Modells von Crider et al. nimmt die geschätzte Risikoschätzung für Neuralrohrdefekte bei höheren RBC-Folatwerten weiter ab.
Im selben Bewertungsrahmen kommt die EFSA zu dem Schluss, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen der Erhöhung des mütterlichen Folatstatus durch supplementäres Folat und einem verminderten Risiko für Neuralrohrdefekte besteht. Dabei betont die EFSA, dass diese Bewertung nicht auf eine einzelne Folatverbindung beschränkt ist, sondern für alle zugelassenen Folatformen gilt.
Aus dieser Perspektive wird die Wirksamkeit einer Folatform danach beurteilt, wie stark sie zum Aufbau des mütterlichen Folatstatus beiträgt. Für 5-MTHF bedeutet das, dass die Wirksamkeit daran gemessen werden kann, in welchem Maß sie den Folatstatus erhöht, mit besonderem Fokus auf RBC-Folat, dem Biomarker, auf dem sowohl die WHO-Leitlinie als auch der epidemiologische Zusammenhang mit Neuralrohrdefekten beruhen.
Die Wirksamkeit von 5-MTHF wurde in verschiedenen klinischen Interventionsstudien untersucht, in denen Veränderungen von Serumfolat und RBC-Folat mit denen von Folsäure verglichen wurden. Diese Studien ermöglichen es, nicht nur zu beurteilen, ob 5-MTHF den Folatstatus erhöht, sondern auch in welchem Ausmaß im Vergleich zu Folsäure. Damit liefern sie direkte Einblicke in den Beitrag von 5-MTHF zu dem Folatstatus, der von WHO und EFSA im Rahmen der Prävention von Neuralrohrdefekten als relevant angesehen wird.
Eine der wichtigsten Interventionsstudien zur Wirksamkeit von 5-MTHF wurde von Lamers et al. (2006) durchgeführt.22 In dieser doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie erhielten 144 gesunde Frauen im reproduktiven Alter über 24 Wochen täglich 400 µg Folsäure, 416 µg 5-MTHF (eine molekular äquivalente Dosis mit der gleichen Anzahl an Folatmolekülen), 208 µg 5-MTHF oder Placebo. Die Forschenden verwendeten RBC-Folat als primären Endpunkt, da dieser Biomarker eine zuverlässige Messgröße für den langfristigen Folatstatus darstellt und mit dem Risiko für Neuralrohrdefekte in Verbindung gebracht wurde.
Die Ergebnisse zeigten, dass sowohl Folsäure als auch 5-MTHF den RBC-Folatstatus im Vergleich zu Placebo deutlich erhöhten. Der Anstieg war jedoch in der Gruppe mit 5-MTHF am größten. Nach 24 Wochen war der Anstieg des RBC-Folatstatus in der 5-MTHF-Gruppe signifikant größer als in der Gruppe, die 400 µg Folsäure einnahm. Der durchschnittliche RBC-Folatwert stieg dabei in der 5-MTHF-Gruppe auf etwa 1450 nmol/L, gegenüber etwa 1300 nmol/L in der Folsäuregruppe.22
Abbildung 15. Veränderung des RBC-Folatstatus während 24 Wochen Supplementierung mit 5-MTHF nach Lamers et al. Die tägliche Supplementierung mit 5-MTHF erhöhte den RBC-Folatstatus innerhalb von acht Wochen über den WHO-Richtwert von 906 nmol/L. Die RBC-Folatwerte stiegen anschließend während der gesamten Studienperiode weiter an und erreichten nach 24 Wochen durchschnittliche Werte von rund 1450 nmol/L. Dieses Niveau liegt über dem WHO-Richtwert und über dem Niveau von etwa 1400 nmol/L, das innerhalb des Modells von Crider et al. der niedrigsten modellierten Risikoschätzung für Neuralrohrdefekte entspricht. Quelle: Lamers et al. (2006). Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age.
Während des 24-wöchigen Studienzeitraums wurde kein Plateau beim RBC-Folat beobachtet. Sowohl Folsäure als auch 5-MTHF führten zu einem fortlaufenden Anstieg des Folatstatus, der jedoch während der gesamten Studie bei 5-MTHF größer war. Dadurch wurden mit 5-MTHF höhere RBC-Folatwerte als mit Folsäure innerhalb derselben Studiendauer erreicht.22
Dieser Befund ist relevant, weil epidemiologische Studien zeigen, dass das Risiko für Neuralrohrdefekte mit steigendem RBC-Folatstatus abnimmt. Sowohl Folsäure als auch 5-MTHF führten zu durchschnittlichen RBC-Folatwerten über dem WHO-Richtwert von 906 nmol/L. Mit 5-MTHF wurden durchschnittliche RBC-Folatwerte von etwa 1450 nmol/L erreicht. Dieser Wert liegt über dem Niveau von etwa 1400 nmol/L, das innerhalb des Modells von Crider et al. der niedrigsten modellierten Risikoschätzung für Neuralrohrdefekte entspricht.22
Sowohl Folsäure als auch 5-MTHF können dazu beitragen, den Folatstatus zu erhöhen und damit den mütterlichen Folatstatus zu erreichen, der mit einem geringeren Risiko für Neuralrohrdefekte verbunden ist. Klinische Studien zeigen, dass beide Folatformen den Folatstatus wirksam erhöhen, aber auch, dass Unterschiede in der Höhe der erreichten RBC-Folatwerte bestehen. Obwohl beide Formen letztlich zum selben aktiven Folatpool beitragen, unterscheiden sie sich in ihrer metabolischen Verarbeitung und ihren pharmakokinetischen Eigenschaften.
Diese Unterschiede betreffen nicht das letztliche physiologische Ziel, sondern den Weg, über den der Folatstatus aufgebaut wird. Diese Unterschiede betreffen nicht das letztliche physiologische Ziel, sondern den Weg, über den der Folatstatus aufgebaut wird. Die verfügbaren Daten zeigen, dass sich diese Unterschiede auf die letztliche Folatantwort auswirken können, wobei in direkten Vergleichen höhere RBC-Folatwerte mit 5-MTHF als mit Folsäure erreicht wurden.
Folsäure und 5-MTHF tragen letztlich zum selben aktiven Folatpool im Körper bei, unterscheiden sich aber darin, wie sie verarbeitet werden, bevor sie für den Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel verfügbar sind. Dieser Unterschied stellt den wichtigsten pharmakokinetischen Unterschied zwischen beiden Folatformen dar.
Folsäure ist eine synthetische Folatverbindung, die natürlicherweise nicht in relevanten Mengen in Lebensmitteln vorkommt. Nach der Absorption muss Folsäure zunächst enzymatisch umgewandelt werden, bevor sie als biologisch aktives Folat verfügbar wird. Dabei spielt unter anderem das Enzym Dihydrofolatreduktase (DHFR) eine Rolle. Über mehrere aufeinanderfolgende Umwandlungsschritte wird Folsäure schließlich zu 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF) umgewandelt, der wichtigsten zirkulierenden und biologisch aktiven Folatform im Blut.
5-MTHF liegt dagegen bereits in dieser biologisch aktiven Form vor. Dadurch ist keine vorherige Reduktion von Folsäure nötig und 5-MTHF kann direkt am Folatstoffwechsel teilnehmen. Aus metabolischer Sicht stellen Folsäure und 5-MTHF damit zwei unterschiedliche Wege zum selben aktiven Folatpool dar.
Die begrenzte Kapazität von DHFR erklärt auch, warum bei höheren Zufuhrmengen von Folsäure kleine Mengen unmetabolized folic acid (UMFA) im Kreislauf erscheinen können. Bei der Supplementierung mit 5-MTHF wird dieses Phänomen nicht beobachtet, da diese Form bereits als biologisch aktive Folatform vorliegt und nicht von vorhergehenden Reduktions- und Umwandlungsschritten abhängt.
Sowohl Folsäure als auch 5-MTHF erhöhen den Folatstatus wirksam, wenn sie in ausreichender Menge eingenommen werden. Klinische Interventionsstudien zeigen, dass die Supplementierung mit 5-MTHF zu deutlichen Anstiegen von Serumfolat- und RBC-Folatwerten führt. Auch Folsäure erhöht diese Biomarker wirksam und stellt damit eine nachweislich wirksame Strategie zur Verbesserung des Folatstatus dar.
Trotz dieser Gemeinsamkeit bestehen Unterschiede darin, wie beide Folatformen dem Körper zur Verfügung stehen. Da 5-MTHF bereits als biologisch aktive Folatform vorliegt, ist keine vorherige Umwandlung notwendig, bevor diese Form für den Folatstoffwechsel verfügbar ist. Folsäure hingegen muss zunächst reduziert und umgewandelt werden, bevor sie als 5-MTHF verfügbar wird.
Klinische Studien zeigen, dass sich diese Unterschiede auf die Höhe des erreichten Folatstatus auswirken können. In der Studie von Lamers et al. führte die tägliche Supplementierung mit 5-MTHF über 24 Wochen zu einem stärkeren Anstieg des RBC-Folats als 400 µg Folsäure.22 Die durchschnittlichen RBC-Folatwerte waren am Ende der Studie in der 5-MTHF-Gruppe höher als in der Folsäuregruppe. Dieser Befund zeigt, dass 5-MTHF bei vergleichbaren Dosierungen zu einem größeren Anstieg des Folatstatus führte als Folsäure.
Abbildung 16. Veränderung des RBC-Folatstatus während 24 Wochen Supplementierung mit 5-MTHF oder Folsäure nach Lamers et al. Beide Formen erhöhten den RBC-Folatstatus über den WHO-Richtwert für Frauen im reproduktiven Alter. Der Anstieg des RBC-Folats war während der Intervention bei 5-MTHF stärker, was am Ende der Studie zu durchschnittlichen RBC-Folatwerten von etwa 1450 nmol/L führte. Dieser Wert liegt über dem Niveau von 1400 nmol/L, das innerhalb des Modells von Crider et al. der niedrigsten modellierten Risikoschätzung für Neuralrohrdefekte entspricht. Quelle: Lamers et al. (2006). Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age.
Die verfügbaren Daten zeigen, dass sowohl Folsäure als auch 5-MTHF wirksam zum Anstieg des Folatstatus beitragen. Gleichzeitig zeigen direkte Vergleiche, dass 5-MTHF bei vergleichbaren Dosierungen zu höheren RBC-Folatwerten führte als Folsäure. RBC-Folat ist der Biomarker, auf dem sowohl der Mindest-Richtwert der WHO als auch die epidemiologischen Modelle basieren, auf denen diese Leitlinie beruht. Aus dieser Perspektive sind Unterschiede in den erreichten RBC-Folatwerten für die Bewertung der Folatantwort relevant.
Die Reaktion auf Folsupplementierung kann zwischen Individuen variieren. Diese Variation wird unter anderem durch Unterschiede in der Enzymaktivität innerhalb des Folatstoffwechsels beeinflusst. Bei Folsäure spielen mehrere Umwandlungsschritte eine Rolle, an denen unter anderem die Enzyme Dihydrofolatreduktase (DHFR) und Methylenetetrahydrofolatreduktase (MTHFR) beteiligt sind. Die Aktivität dieser Enzyme kann zwischen Personen variieren, wobei insbesondere die Variation im MTHFR-Gen ausführlich untersucht wurde.
Da 5-MTHF bereits als biologisch aktive Folatform vorliegt, ist diese Form nicht von denselben vorhergehenden Umwandlungsschritten abhängig wie Folsäure. Unterschiede in der Enzymaktivität haben daher weniger Einfluss auf den Weg, über den 5-MTHF für den Folatstoffwechsel verfügbar wird.
Diese Unterschiede bedeuten jedoch nicht, dass Folsäure bei Personen mit genetischen Variationen im Folatstoffwechsel unwirksam ist. Klinische Studien zeigen, dass auch bei Personen mit häufig vorkommenden MTHFR-Varianten eine tägliche Supplementierung mit Folsäure im Laufe der Zeit zu einer Erhöhung des Folatstatus führt. Der Unterschied liegt nicht in der Möglichkeit, den Folatstatus letztlich zu erhöhen, sondern in der Geschwindigkeit, mit der ein schützender Folatstatus aufgebaut wird.
Zusammenfassend unterscheiden sich Folsäure und 5-MTHF in ihrer metabolischen Verarbeitung, Bioverfügbarkeit und ihren pharmakokinetischen Eigenschaften. Diese Unterschiede betreffen nicht das eigentliche Ziel der Supplementierung, sondern den Weg, über den der Folatstatus aufgebaut wird. Sowohl Folsäure als auch 5-MTHF erhöhen den Folatstatus, aber direkte Vergleiche zeigen, dass mit 5-MTHF bei vergleichbaren Dosierungen höhere RBC-Folatwerte erreicht wurden als mit Folsäure.
5-MTHF liefert direkt die biologisch aktive Folatform, die im Körper zirkuliert und wirkt, und ist nicht von denselben vorhergehenden Umwandlungsschritten abhängig wie Folsäure. Darüber hinaus wurden in klinischen Interventionsstudien mit 5-MTHF höhere RBC-Folatwerte erreicht als mit Folsäure. RBC-Folat ist der Biomarker, auf dem sowohl die WHO-Leitlinie für den Folatstatus als auch die epidemiologischen Modelle basieren, auf denen diese Leitlinie beruht.
Die Sicherheit von 5-MTHF wurde von der European Food Safety Authority (EFSA) in mehreren Dossiers ausführlich bewertet, darunter die Zulassung von 5-MTHF-Calcium, die Bewertung von 5-MTHF-Glucosamin (2013) und die Analyse der Bioverfügbarkeit verschiedener Folatformen (2022). In diesen Bewertungen kommt die Behörde zu dem Schluss, dass 5-MTHF als Folatquelle in Nahrungsergänzungsmitteln und angereicherten Lebensmitteln innerhalb der üblichen Dosierungen sicher verwendet werden kann. Die verfügbaren toxikologischen Daten zeigen keine Hinweise auf Sicherheitsrisiken innerhalb der bewerteten Anwendungen und Zufuhrmengen.
Die EFSA betont, dass 5-MTHF dieselbe aktive Folatform liefert, die natürlicherweise im Körper zirkuliert. Dadurch kann 5-MTHF direkt am Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsel teilnehmen, ohne vorher aus Folsäure umgewandelt werden zu müssen. Im Gegensatz zu Folsäure wird bei einer Supplementierung mit 5-MTHF kein unmetabolised folic acid (UMFA) im Kreislauf beobachtet. Obwohl die klinische Bedeutung von UMFA nicht festgestellt wurde, veranschaulicht dieser Unterschied, dass 5-MTHF einem direkten Stoffwechselweg folgt, der nicht von sättigbaren Reduktionsschritten abhängt.
In den Risikobewertungen fanden sich keine Hinweise auf teratogene, genotoxische oder reproduktionstoxische Wirkungen von 5-MTHF. Zusätzliche Daten zur akuten und chronischen Toxizität zeigen Sicherheitsmargen, die mit denen von Folsäure vergleichbar sind. Die EFSA kommt daher zu dem Schluss, dass sowohl 5-MTHF-Calcium als auch 5-MTHF-Glucosamin sichere Folatquellen für die Verwendung in Nahrungsergänzungsmitteln sind, sofern sie innerhalb der maximal zulässigen Zufuhrmengen verwendet werden.
Zusammen zeigen die verfügbaren Sicherheitsdaten, dass 5-MTHF eine sichere Folatquelle für den Einsatz in Nahrungsergänzungsmitteln ist. Die EFSA kommt zu dem Schluss, dass sowohl 5-MTHF-Calcium als auch 5-MTHF-Glucosamin sicher als Folatquelle in Nahrungsergänzungsmitteln verwendet werden können. Innerhalb der bewerteten Anwendungen und Zufuhrmengen fanden sich keine Hinweise auf teratogene, genotoxische oder reproduktionstoxische Wirkungen.
Innerhalb des in den vorangegangenen Kapiteln dargestellten wissenschaftlichen Rahmens steht das Erreichen eines ausreichenden Folatstatus als bestimmender Faktor für die Senkung des Risikos für Neuralrohrdefekte im Mittelpunkt. Diese Beziehung beruht auf einem konsistenten Zusammenhang zwischen mütterlichem Folatstatus und Schwangerschaftsergebnissen, wobei nicht die spezifische Folatform im Vordergrund steht, sondern die Verfügbarkeit von biologisch aktivem Folat im Körper.
Aus dieser Perspektive verschiebt sich die Relevanz der gewählten Supplementform auf den Weg, über den diese biologisch aktive Folatform verfügbar wird. Die physiologischen Effekte von Folat, darunter DNA-Synthese, Zellteilung, Methylierung und Homocystein-Stoffwechsel, werden von reduzierten Folatcofaktoren innerhalb des Folatzyklus ausgeführt, insbesondere von 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF). Synthetische Folsäure trägt dazu über einen indirekten Weg bei, bei dem sie zunächst mehrere enzymatische Schritte durchlaufen muss, bevor diese aktive Form erreicht wird.
Eine Supplementierung mit 5-MTHF liefert hingegen direkt die Form, die im Körper zirkuliert und wirkt. Damit stellen Folsäure und 5-MTHF keine unterschiedlichen Wirkmechanismen dar, sondern verschiedene Wege zum selben physiologischen Endpunkt. Die physiologische Wirkung von Folsäure beruht letztlich auf der Umwandlung zu 5-MTHF, während 5-MTHF diesen Schritt überspringt und direkt die biologisch aktive Folatform liefert.
Diese Unterschiede im Stoffwechselweg stehen nicht losgelöst von der letztlichen Folatantwort. Klinische Interventionsstudien zeigen, dass 5-MTHF bei vergleichbaren Dosierungen zu höheren RBC-Folatwerten führen kann als Folsäure. In der Studie von Lamers et al. wurden mit 5-MTHF nach 24 Wochen durchschnittliche RBC-Folatwerte von etwa 1450 nmol/L erreicht, gegenüber etwa 1300 nmol/L mit Folsäure. RBC-Folat ist der Biomarker, auf dem sowohl die WHO-Leitlinie für den Folatstatus als auch die epidemiologischen Modelle beruhen, auf denen diese Leitlinie basiert. Innerhalb des Modells von Crider et al. entspricht ein RBC-Folatwert um 1400 nmol/L der niedrigsten modellierten Risikoschätzung für Neuralrohrdefekte.
Die verfügbaren Daten zeigen, dass 5-MTHF den Folatstatus wirksam erhöht und in direkten klinischen Vergleichen zu höheren RBC-Folatwerten führt als Folsäure. In der Studie von Lamers et al. wurden mit 5-MTHF zudem durchschnittliche RBC-Folatwerte von etwa 1450 nmol/L erreicht. Dieser Wert liegt über dem Niveau von etwa 1400 nmol/L, das innerhalb des Modells von Crider et al. der niedrigsten modellierten Risikoschätzung für Neuralrohrdefekte entspricht. RBC-Folat ist der Biomarker, auf dem sowohl die WHO-Leitlinie für den Folatstatus als auch die epidemiologischen Modelle beruhen, auf denen diese Leitlinie basiert.
5-MTHF liefert zudem direkt die biologisch aktive Folatform, die im Körper zirkuliert und wirkt. Im Gegensatz zu Folsäure ist 5-MTHF dabei nicht davon abhängig, über das MTHFR-Enzym umgewandelt zu werden, bevor die biologisch aktive Folatform dem Folatstoffwechsel zur Verfügung steht. In der Studie von Crider et al. wurde der WHO-Richtwert von 906 nmol/L bei Frauen mit einer MTHFR-Variante im Durchschnitt erst nach sechs Monaten täglicher Supplementierung mit 400 mcg Folsäure überschritten.
Die verfügbaren wissenschaftlichen Daten zeigen, dass der mütterliche Folatstatus ein entscheidender Faktor für das Risiko von Neuralrohrdefekten ist. Die WHO stützt ihren Mindest-Richtwert von 906 nmol/L RBC-Folat auf epidemiologische Studien, in denen der mütterliche Folatstatus direkt mit dem Risiko für Neuralrohrdefekte in Beziehung gesetzt wurde. Untersuchungen von Kirke et al., Daly et al. und die spätere Modellierung von Crider et al. zeigen konsistent, dass das Risiko für Neuralrohrdefekte mit steigendem mütterlichem Folatstatus abnimmt. Die wissenschaftliche Begründung für den WHO-Mindest-Richtwert von 906 nmol/L beruht auf dem Zusammenhang zwischen mütterlichem Folatstatus und dem Risiko für Neuralrohrdefekte.
Die Studien, auf denen dieser Richtwert basiert, untersuchten, wie mütterliche Folatwerte mit dem Risiko für Neuralrohrdefekte zusammenhängen. Damit wurde der Folatstatus selbst als biologische Größe identifiziert, die mit dem Risiko für Neuralrohrdefekte verbunden ist. Diese Beobachtung ist wichtig für die Interpretation von Daten zur Folsupplementierung, da sie zeigt, dass der mütterliche Folatstatus die relevante biologische Größe im Rahmen der Prävention von Neuralrohrdefekten darstellt.
Innerhalb desselben Bewertungsrahmens kommt die European Food Safety Authority (EFSA) zu dem Schluss, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen der Erhöhung des mütterlichen Folatstatus durch supplementäres Folat und einem verminderten Risiko für Neuralrohrdefekte besteht. Dabei erklärt die EFSA, dass diese Bewertung für alle zugelassenen Folatformen gilt. Innerhalb dieses Bewertungsrahmens steht die Fähigkeit, den mütterlichen Folatstatus zu erhöhen, als Determinante des beobachteten gesundheitlichen Effekts im Mittelpunkt.
Wenn der mütterliche Folatstatus als relevante biologische Determinante des Risikos betrachtet wird, verschiebt sich die Bewertung von Folatformen auf ihre Fähigkeit, diesen Folatstatus zu erhöhen. Die Interventionsstudien, auf denen die heutigen Empfehlungen zur Schwangerschaftssupplementierung beruhen, wurden größtenteils mit synthetischer Folsäure durchgeführt. Die Wirksamkeit von Folsäure beruht auf der Umwandlung zu 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF), der biologisch aktiven Folatform, die im Körper zirkuliert und wirkt. Die physiologischen Effekte, die Folsäure zugeschrieben werden, entstehen letztlich über diese aktive Folatform im Folatstoffwechsel.
Gleichzeitig zeigen pharmakokinetische und klinische Studien, dass es relevante Unterschiede im Weg gibt, über den der Folatstatus erhöht wird. Im Gegensatz zu Folsäure liegt 5-MTHF bereits als biologisch aktive Folatform vor und ist nicht von vorhergehenden Umwandlungsschritten abhängig. Darüber hinaus zeigte Lamers et al., dass die tägliche Supplementierung mit 5-MTHF über 24 Wochen zu einem stärkeren Anstieg der RBC-Folatwerte führte als eine vergleichbare Dosis Folsäure. Dieser Befund zeigt, dass 5-MTHF effektiv zur Erhöhung des Folatstatus beiträgt und im direkten klinischen Vergleich zu höheren RBC-Folatwerten führte als Folsäure.
Innerhalb dieses wissenschaftlichen Rahmens liegt die Relevanz von 5-MTHF nicht in einem abweichenden Wirkmechanismus, sondern in der Art und Weise, wie der Folatstatus aufgebaut wird. Da 5-MTHF bereits als biologisch aktive Folatform vorliegt, ist diese Form nicht von vorhergehenden Umwandlungsschritten abhängig, bevor sie am Folatstoffwechsel teilnehmen kann. 5-MTHF schließt direkt an die Form an, in der Folat im Körper zirkuliert, wirkt und letztlich zu den physiologischen Effekten beiträgt, die mit einem ausreichenden Folatstatus verbunden sind.
Die verfügbaren epidemiologischen, klinischen und pharmakokinetischen Daten zeigen, dass 5-MTHF eine sichere und wirksame Folatform zur Erhöhung des mütterlichen Folatstatus ist. Der Zusammenhang zwischen mütterlichem Folatstatus und dem Risiko für Neuralrohrdefekte bildet die wissenschaftliche Grundlage sowohl für die WHO-Leitlinie als auch für die epidemiologischen Modelle, auf denen diese Leitlinie beruht. Die Relevanz von 5-MTHF liegt in seiner Fähigkeit, direkt zum Aufbau dieses Folatstatus beizutragen. Im direkten klinischen Vergleich führte 5-MTHF zu höheren RBC-Folatwerten als Folsäure. In der Studie von Lamers et al. wurden mit 5-MTHF durchschnittliche RBC-Folatwerte von etwa 1450 nmol/L erreicht. Damit erreichte 5-MTHF in den verfügbaren Interventionsstudien einen Folatstatus, der nicht nur über dem WHO-Mindest-Richtwert liegt, sondern auch dem Bereich entspricht, in dem laut Crider-Modell die niedrigste modellierte Risikoschätzung für Neuralrohrdefekte beobachtet wird.
Darüber hinaus zeigen Daten zu MTHFR-Varianten, dass die Geschwindigkeit, mit der ein ausreichender Folatstatus aufgebaut wird, zwischen Individuen variieren kann. In der Studie von Crider et al. wurde der WHO-Richtwert von mindestens 906 nmol/L bei Frauen mit dem MTHFR-TT-Genotyp im Durchschnitt erst nach sechs Monaten täglicher Supplementierung mit 400 Mikrogramm Folsäure überschritten, während dieser Wert bei Frauen mit dem CC-Genotyp im Durchschnitt bereits nach drei Monaten erreicht wurde. Diese Daten zeigen, dass genetische Variation die Geschwindigkeit beeinflussen kann, mit der ein schützender Folatstatus erreicht wird.
Die direkte Verfügbarkeit als biologisch aktive Folatform, die Unabhängigkeit von vorhergehenden Umwandlungsschritten und die beobachteten höheren RBC-Folatwerte bilden gemeinsam die wissenschaftliche Grundlage für den Einsatz von 5-MTHF als Folatquelle in der Supplementierung. Der Unterschied zwischen Folsäure und 5-MTHF liegt dabei nicht im physiologischen Endpunkt, sondern im Weg, über den der Folatstatus aufgebaut wird. Innerhalb des aktuellen wissenschaftlichen Bewertungsrahmens, in dem der mütterliche Folatstatus als biologische Determinante des Risikos für Neuralrohrdefekte im Mittelpunkt steht, unterstützen die verfügbaren Daten den Einsatz von 5-MTHF als wissenschaftlich fundierte Folatquelle zum Aufbau dieses Folatstatus.
Die verfügbaren wissenschaftlichen Daten zeigen, dass der mütterliche Folatstatus im Zentrum der Prävention von Neuralrohrdefekten steht. Die WHO verwendet für Frauen im reproduktiven Alter einen RBC-Folatwert von mindestens 906 nmol/L als Mindest-Richtwert. Dieser Richtwert basiert auf dem Zusammenhang zwischen mütterlichem Folatstatus und dem Risiko für Neuralrohrdefekte. Die EFSA kommt zu dem Schluss, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen der Erhöhung des mütterlichen Folatstatus durch supplementäres Folat und einem verminderten Risiko für Neuralrohrdefekte besteht.
Folsäure hat dabei historisch eine wichtige und belegte Rolle gespielt. Die Interventionsstudien, auf denen die aktuellen Empfehlungen beruhen, wurden größtenteils mit synthetischer Folsäure durchgeführt. Die physiologische Wirkung von Folsäure beruht letztlich auf der Umwandlung zu 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF), der biologisch aktiven Folatform, die im Körper zirkuliert und wirkt.
Die verfügbaren Daten zeigen, dass 5-MTHF den Folatstatus wirksam erhöht und in direkten klinischen Vergleichen zu höheren RBC-Folatwerten führt als Folsäure. In der Studie von Lamers et al. wurden mit 5-MTHF durchschnittliche RBC-Folatwerte von etwa 1450 nmol/L erreicht. Dieser Wert liegt über dem Niveau von etwa 1400 nmol/L, das innerhalb des Modells von Crider et al. der niedrigsten modellierten Risikoschätzung für Neuralrohrdefekte entspricht. RBC-Folat ist der Biomarker, auf dem sowohl die WHO-Leitlinie für den Folatstatus als auch die epidemiologischen Modelle beruhen, auf denen diese Leitlinie basiert.
Zudem zeigen die Daten, dass die Geschwindigkeit, mit der ein ausreichender Folatstatus aufgebaut wird, zwischen Individuen variieren kann. Bei Frauen mit einer häufig vorkommenden MTHFR-Variante wurde der WHO-Richtwert von mindestens 906 nmol/L bei täglicher Supplementierung mit 400 Mikrogramm Folsäure im Durchschnitt erst nach sechs Monaten überschritten, während Frauen ohne diese Variante diesen Wert im Durchschnitt bereits nach drei Monaten erreichten.
Dieses Dossier zeigt damit, dass Folsäure und 5-MTHF keine gegensätzlichen Strategien sind, sondern verschiedene Wege zum selben physiologischen Ziel: dem Aufbau eines ausreichenden mütterlichen Folatstatus. Die direkte Verfügbarkeit als biologisch aktive Folatform, die Unabhängigkeit von vorhergehenden Umwandlungsschritten, einschließlich der Umwandlung über das MTHFR-Enzym, und die beobachteten höheren RBC-Folatwerte bilden gemeinsam die wissenschaftliche Grundlage für die Wahl von 5-MTHF als Folatquelle in der Supplementierung mit dem Ziel, rechtzeitig einen mütterlichen Folatstatus zu erreichen, der mit dem niedrigsten modellierten Risiko für Neuralrohrdefekte verbunden ist.
Dieses Dossier untersucht den wissenschaftlichen Zusammenhang zwischen Folatstatus, Neuralrohrdefekten und verschiedenen Formen der Folsupplementierung, mit besonderem Fokus auf synthetische Folsäure und 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF). Auf Basis epidemiologischer Studien, klinischer Interventionsstudien und Bewertungen unter anderem der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und der European Food Safety Authority (EFSA) wird beurteilt, welche Rolle der Folatstatus innerhalb der Prävention von Neuralrohrdefekten spielt und wie verschiedene Folatformen zum Erreichen dieses Status beitragen.
Die verfügbaren Daten zeigen, dass das Risiko für Neuralrohrdefekte eng mit dem mütterlichen Folatstatus zusammenhängt. Die WHO verwendet RBC-Folat als Biomarker zur Beurteilung des Folatstatus im Zusammenhang mit der Prävention von Neuralrohrdefekten. Die EFSA kommt zu dem Schluss, dass die Erhöhung des mütterlichen Folatstatus durch supplementäres Folat kausal mit einem verminderten Risiko für Neuralrohrdefekte zusammenhängt. Folsäure und 5-MTHF können beide zur Erhöhung des Folatstatus beitragen, unterscheiden sich jedoch im Stoffwechselweg, über den dies geschieht. Während Folsäure zunächst umgewandelt werden muss, liefert 5-MTHF direkt die biologisch aktive Folatform, die im Körper zirkuliert und wirkt.
Folat ist der Sammelbegriff für eine Gruppe von Vitamin-B11-Verbindungen, die natürlicherweise in Lebensmitteln vorkommen und im Körper aktiv sind. Folsäure ist eine synthetische Folatform, die häufig in Nahrungsergänzungsmitteln und angereicherten Lebensmitteln verwendet wird. Nach der Aufnahme muss Folsäure zunächst umgewandelt werden, bevor sie als 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF) verfügbar ist, der biologisch aktiven Folatform, die im Körper zirkuliert und wirkt.
5-MTHF (5-Methyltetrahydrofolat) ist die aktive Folatform, die der Körper verwendet. Diese Form spielt unter anderem eine wichtige Rolle bei der DNA-Bildung, der Zellteilung und Methylierungsprozessen. Sowohl natürliche Folate aus der Nahrung als auch synthetische Folsäure müssen letztlich als 5-MTHF verfügbar sein, um ihre Funktion im Körper erfüllen zu können. Folsäure muss daher nach der Aufnahme zunächst zu 5-MTHF umgewandelt werden, bevor sie vom Körper genutzt werden kann.
Folat spielt eine wichtige Rolle beim Wachstum und der Entwicklung des Embryos. In den ersten Schwangerschaftswochen hilft Folat bei der Bildung des Neuralrohrs, aus dem später Gehirn und Rückenmark entstehen. Ein niedriger Folatstatus wird mit einem erhöhten Risiko für Neuralrohrdefekte, einschließlich Spina bifida (offener Rücken), verbunden.
Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) stützt diesen Richtwert auf Forschungsergebnisse, die zeigen, dass Frauen mit höheren RBC-Folatwerten im Durchschnitt ein geringeres Risiko für eine durch einen Neuralrohrdefekt komplizierte Schwangerschaft haben. Ein RBC-Folatwert von mindestens 906 nmol/L gilt daher als ausreichender Mindest-Folatstatus für Frauen mit Kinderwunsch. Die Forschung zeigt zudem, dass das geschätzte Risiko bei höheren RBC-Folatwerten weiter abnimmt.
Die European Food Safety Authority (EFSA) kommt zu dem Schluss, dass die Erhöhung des mütterlichen Folatstatus durch Folatsupplementierung das Risiko für Neuralrohrdefekte senkt. Diese Bewertung gilt für alle zugelassenen Folatformen, die wirksam zur Erhöhung des Folatstatus beitragen.
Ja. Folsäure muss nach der Aufnahme zunächst zu 5-MTHF umgewandelt werden, bevor sie vom Körper genutzt werden kann. 5-MTHF ist die biologisch aktive Folatform, die an Prozessen wie DNA-Bildung, Zellteilung und Methylierung beteiligt ist. Die physiologische Wirkung von Folsäure kommt letztlich über 5-MTHF zustande.
Die Wirkung von Folsäure beruht letztlich auf der Umwandlung zu 5-MTHF. 5-MTHF ist damit die biologisch aktive Endform desselben Wegs, den Folsäure im Körper durchläuft. Außerdem wird 5-MTHF aus synthetischer Folsäure als Ausgangsstoff hergestellt, wobei die Umwandlungsschritte kontrolliert außerhalb des Körpers durchgeführt werden.
Der Begriff aktives Folsäure bezieht sich daher auf diese biologische und biochemische Beziehung: 5-MTHF ist die bereits aktivierte Endform des Wegs, der bei Folsäure beginnt.
Ja. 5-MTHF wurde in mehreren klinischen Interventionsstudien untersucht, in denen es direkt mit Folsäure verglichen wurde. Darüber hinaus hat die European Food Safety Authority (EFSA) 5-MTHF hinsichtlich Sicherheit, Bioverfügbarkeit und Eignung als Folatquelle bewertet. Die verfügbaren Daten zeigen, dass 5-MTHF den Folatstatus wirksam erhöht und in direkten klinischen Vergleichen bei vergleichbaren Dosierungen höhere RBC-Folatwerte erreicht als Folsäure.
Sowohl Folsäure als auch 5-MTHF können dazu beitragen, den Folatstatus zu erhöhen. Der Unterschied liegt darin, wie der Körper diese Formen verarbeitet. Folsäure muss zunächst zu 5-MTHF umgewandelt werden, während 5-MTHF direkt als aktive Folatform verfügbar ist. In klinischen Studien erreichte 5-MTHF bei vergleichbaren Dosierungen höhere RBC-Folatwerte als Folsäure, mit durchschnittlichen Werten von etwa 1450 nmol/L. Das liegt ungefähr auf dem Niveau, das innerhalb des Modells von Crider et al. der niedrigsten modellierten Risikoschätzung für Neuralrohrdefekte entspricht. Außerdem ist 5-MTHF nicht von einer Umwandlung über das MTHFR-Enzym abhängig. Bei Frauen mit einer häufig vorkommenden MTHFR-Variante wurde der Mindest-Richtwert der WHO von 906 nmol/L bei täglicher Supplementierung mit 400 Mikrogramm Folsäure im Durchschnitt erst nach sechs Monaten überschritten.
Ja. Die verfügbaren Daten zeigen, dass Folsäure auch bei Menschen mit häufig vorkommenden MTHFR-Varianten zu einem deutlichen Anstieg des Folatstatus führt. Die Daten zeigen jedoch, dass die Geschwindigkeit, mit der ein ausreichender Folatstatus aufgebaut wird, zwischen den Genotypen variieren kann. Bei Frauen mit einer MTHFR-Variante wurde der WHO-Richtwert von mindestens 906 nmol/L bei täglicher Supplementierung mit 400 Mikrogramm Folsäure im Durchschnitt erst nach sechs Monaten überschritten, während Frauen ohne diese Variante diesen Wert im Durchschnitt bereits nach drei Monaten erreichten. Diese Daten zeigen, dass genetische Varianten die Geschwindigkeit beeinflussen können, mit der ein ausreichender Folatstatus erreicht wird.
RBC-Folat gibt ein Bild des Folatstatus über einen längeren Zeitraum. Rote Blutkörperchen nehmen Folat während ihrer Bildung auf und behalten es während ihrer gesamten Lebensdauer. Dadurch spiegelt RBC-Folat den langfristigen Folatstatus besser wider als Serumfolat, das stärker durch jüngste Ernährung oder Supplementeinnahme schwanken kann. Da das Risiko für Neuralrohrdefekte in wissenschaftlichen Studien mit RBC-Folatwerten verknüpft wurde, verwendet die WHO RBC-Folat als Biomarker zur Beurteilung des Folatstatus bei Frauen im reproduktiven Alter.
5-MTHF ist die biologisch aktive Folatform, die vom Körper direkt genutzt werden kann. Klinische Studien zeigen, dass 5-MTHF bei vergleichbaren Dosierungen höhere RBC-Folatwerte erreicht als Folsäure. Im Durchschnitt wurden Werte um 1450 nmol/L erreicht, ein Niveau, das der niedrigsten modellierten Risikoschätzung für Neuralrohrdefekte entspricht. Außerdem ist 5-MTHF nicht von einer Umwandlung über das MTHFR-Enzym abhängig. Da ein ausreichender Folatstatus vor und während der Schwangerschaft wichtig ist, entscheiden sich einige Supplementmarken deshalb für 5-MTHF als Folatquelle.
Die Empfehlung lautet, mindestens vier Wochen vor der Konzeption zu beginnen. Das Neuralrohr schließt sich bereits sehr früh in der Schwangerschaft, oft bevor eine Schwangerschaft bekannt ist. Ziel der Supplementierung ist es, rechtzeitig vor und während der ersten Schwangerschaftswochen einen ausreichenden Folatstatus aufzubauen.
Nein. Folsäure ist ausführlich untersucht und wird von internationalen Gesundheitsbehörden innerhalb der empfohlenen Zufuhrmengen als sichere Folatquelle angesehen. Die großen Studien, auf denen die Schwangerschaftsempfehlungen beruhen, wurden mit Folsäure durchgeführt. Außerdem wird Folsäure weltweit seit Jahrzehnten in Nahrungsergänzungsmitteln und bei der Lebensmittelanreicherung verwendet, ohne Hinweise auf schädliche Wirkungen bei Anwendung gemäß den Richtlinien.
UMFA steht für unmetabolized folic acid. Dabei handelt es sich um unveränderte Folsäure, die vorübergehend im Blut vorhanden sein kann, wenn die Aufnahme von Folsäure schneller erfolgt als ihre Umwandlung in aktive Folatformen. UMFA ist ein gut dokumentiertes biochemisches Phänomen, das vor allem nach einer Folsäuresupplementierung beobachtet wird. Bisher wurde keine klinische Bedeutung oder schädliche Wirkung von UMFA festgestellt. Das Vorhandensein von UMFA wird daher vor allem als Folge der Art gesehen, wie Folsäure im Körper verarbeitet wird.
Sowohl Folsäure als auch 5-MTHF werden von der EFSA als sichere Folatquellen angesehen. Es gibt keine Hinweise darauf, dass 5-MTHF sicherer ist als Folsäure. Der wichtigste Unterschied liegt in der metabolischen Verarbeitung und im Aufbau des Folatstatus. 5-MTHF liefert direkt die biologisch aktive Folatform, erreicht in klinischen Studien höhere Folatwerte als Folsäure und ist nicht von einer Umwandlung über das MTHFR-Enzym abhängig.
Nein. Natürliche Folate aus Lebensmitteln bestehen aus einer Mischung verschiedener Folatverbindungen. 5-MTHF ist eine spezifische Folatform: die wichtigste biologisch aktive Form, die im Körper zirkuliert und wirkt. Sowohl natürliche Folate aus der Nahrung als auch Folsäure tragen letztlich zur Verfügbarkeit von 5-MTHF im Körper bei
Sowohl Folsäure als auch 5-MTHF können zum Anstieg des Folatstatus beitragen. Folsäure ist die Form, mit der die ursprünglichen klinischen Untersuchungen zur Prävention von Neuralrohrdefekten durchgeführt wurden, und bildet die Grundlage der heutigen Schwangerschaftsempfehlungen. Inzwischen wurde auch 5-MTHF in klinischen Interventionsstudien ausführlich untersucht, in denen es direkt mit Folsäure verglichen wurde.
5-MTHF ist die biologisch aktive Folatform, die vom Körper direkt genutzt werden kann. Klinische Studien zeigen, dass 5-MTHF bei vergleichbaren Dosierungen höhere RBC-Folatwerte erreicht als Folsäure. In diesen Studien wurden durchschnittliche Folatwerte von etwa 1450 nmol/L erreicht, ein Niveau, das der niedrigsten modellierten Risikoschätzung für Neuralrohrdefekte entspricht.
Außerdem zeigen die Daten zu MTHFR-Varianten, dass Frauen mit einer häufig vorkommenden MTHFR-Variante bei täglicher Supplementierung mit der empfohlenen Dosis von 400 Mikrogramm Folsäure im Durchschnitt erst nach sechs Monaten den WHO-Mindest-Richtwert von 906 nmol/L erreichten, während Frauen ohne diese Variante dies im Durchschnitt bereits nach drei Monaten taten. 5-MTHF ist nicht von einer Umwandlung über das MTHFR-Enzym abhängig.
Aus diesen Gründen entscheiden sich einige Frauen und Supplementmarken für 5-MTHF als Folatquelle während Kinderwunsch und Schwangerschaft.
